Разбираемся с прививками. Часть 28. Туберкулёз

[amantonio]

The great tragedy of Science is the slaying of a beautiful hypothesis by an ugly fact.
Thomas Huxley
Поскольку от туберкулеза в Израиле не прививают, БЦЖ меня не особо интересовала. Поэтому я хотел покороче, но получилось как всегда...


1. BCG - different strains, different vaccines? (Behr, 2002, Lancet Infect Dis)Миллиарды людей были привиты БЦЖ с 1921 года - больше, чем любой другой вакциной. Тем не менее, БЦЖ является не менее спорной, чем любая другая вакцина. Ее эффективность дискутируется до сих пор, и разнится в различных испытаниях от нуля до 80%. БЦЖ считаются одними из самых безопасных вакцин, однако истинная статистика таких поствакцинальных осложнений как БЦЖ-ит (лимфаденит) и БЦЖ-остеомиелит неизвестна.
Из-за озабоченности по поводу эффективности и безопасности БЦЖ, по сей день были разработаны и исследованы на животных почти 200 новых вакцин от туберкулеза, но лишь одна из них показала лучшие результаты, чем БЦЖ, и это была рекомбинантная форма самой БЦЖ.
Туберкулез вызывается бактерией Mycobacterium tuberculosis, но в вакцине содержится Mycobacterium bovis, которая вызывает туберкулез у коров. Это потому что Кальметт и Герен, именем которых названа вакцина, разрабатывали ее изначально для крупного рогатого скота, а не для людей. По сей день неизвестно, насколько это важно, что вакцина создана на основе M. bovis, а не на основе M. tuberculosis.
Кальметт добавил в культуру бактерий желчь, чтобы они не слипались, и заметил, что через несколько месяцев бактерия стала менее вирулентной для морских свинок. Он продолжал аттенуировать бактерию в присутствии желчи в течение 13 лет, меняя питательную среду каждые две недели.
Начиная с 1921 года БЦЖ начали делать также людям. Но поскольку в те времена бактерии невозможно было лиофилизировать (freeze dry), их продолжали ослаблять по той же схеме и дальше вплоть до 1961 года, меняя субстрат каждые две недели.
Кальметт сообщил об ослаблении вирулентности после 15 пассажей, и об еще большем ослаблении после 215 пассажей. Была ли бактерия ослаблена еще больше к 1961 году, после 1173 пассажей, неизвестно, так как ни оригинальные бактерии, ни оригинальная БЦЖ 1921 года не сохранились.
С 1924 года БЦЖ начали распространять в лаборатории других стран, которые продолжали ослаблять бактерии по той же схеме и с той же целью - предотвратить возвращение вирулентности, сохраняя действенность. Так в разных странах образовались дочерние штаммы БЦЖ, которые называются по месту лаборатории (БЦЖ Россия, Токио, Дания и т.д.).
В настоящее время штаммы БЦЖ приготавливаются из лиофилизированных запасов бактерии, которые ресуспендируют (добавляют обратно воду) перед вакцинацией. В большинстве БЦЖ вакцин 90-95% бактерий мертвые, но в штаме БЦЖ Токио 25% бактерий живые. Важность пропорции живых бактерий в вакцине еще не изучалась. Например, компенсируют ли мертвые бактерии живых? Наука еще не знает ответа на этот вопрос.
То, что важно для ослабленной вакцины - это наличие антигенов при отсутствии вирулентности. Но известно, что определенные штаммы БЦЖ потеряли антигены по сравнению с первоначальной бактерией. Потеря антигенов очевидно нежелательна, и ее следует изучить.
В эксперименте в Чехословакии поменяли штамм БЦЖ-Прага на БЦЖ-Россия. Частота диссеминированного туберкулеза, включая БЦЖ-остеит вследствие вакцинации была выше у российского штамма.
В 1970-х была эпидемия БЦЖ-остеита в Швеции и в Финляндии, после чего Финляндия перешла на другой штамм, а Швеция отменила вакцинацию.
Изменились ли штаммы БЦЖ за это время? Безусловно. Важно ли это? Смотря кого спрашивать. Бактериолог будет удивлен, если БЦЖ значительно не изменилась за полвека выращивания в лаборатории. Для чиновника, планирующего вакцинировать миллионы младенцев требуется больше информации. Существует ли самый эффективный штамм БЦЖ? Или самый безопасный? Различаются ли они? Ответы на эти вопросы, к сожалению, пока неизвестны.
Независимо от того, будет ли в будущем использоваться определенный штамм БЦЖ, его генетически измененная версия, или совершенно новая вакцина, будем надеяться, что производители будут проводить клинические испытания вакцины, чтобы мы снова не остались с неопределенностью вакцинации миллионов младенцев каждый год, без четкого понимания ее рисков и преимуществ.

2. Tuberculosis. (Lawn, 2011, Lancet)
4 миллиарда людей были привиты БЦЖ с 1921 года. Более 90% детей получают эту вакцину сегодня, однако это не особо повлияло на пандемию туберкулеза. Количество новых случаев сегодня выше, чем в любое другое время в истории. Хотя вакцина эффективна против туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза, ее действие ослабевает в течение десятилетия.

Туберкулез остается болезнью бедности, которая неразрывно связана с перенаселенностью и недоеданием.Наше фундаментальное понимание патогенеза этого заболевания неадекватно.
Несмотря на значительный прогресс в борьбе с туберкулезом во всем мире, неясно, почему заболеваемость туберкулезом снижается менее чем на 1% в год. Чтобы элиминировать туберкулез к 2050-му году (как планирует ВОЗ), заболеваемость в следущие 40 лет должна снижаться на 16% в год.

3. What have we learnt about BCG vaccination in the last 20 years? (Dockrell, 2017, Front Immunol)
БЦЖ используется с 1921 года и считается самой распространенной вакциной в мире. Тем не менее, эффективность БЦЖ очень зависит от географического положения, и мы очень плохо понимаем, почему она защищает, когда защищает, или почему не защищает, когда не защищает. До сих пор не идентифицированы маркеры защиты после БЦЖ. (То есть если после других прививок можно проверить наличие антител, то после БЦЖ никак невозможно установить, дала ли она какой-то эффект, или нет.)
Бактерии БЦЖ находят в месте укола через месяц после прививки, но неизвестно, сколько времени они выживают. Известны случаи долгосрочного выживания, например у ВИЧ-инфицированного, у которого начался диссеминированный туберкулез БЦЖ-штамма через 30 лет после прививки.
Некоторые страны не использовали БЦЖ чтобы сохранить возможность использования реакции Манту в качестве инструмента, определяющего инфекцию.

4. Lessons from history of socioeconomic improvements: a new approach to treating multi-drug-resistant tuberculosis. (Holloway, 2014, J Biosoc Sci)
ВОЗ оценивает, что треть населения мира заражены туберкулезной бактерией, но лишь 10% из них, те у кого снижен иммунитет, заболеют туберкулезом.
До появления антибиотиков туберкулез лечили в санаториях улучшением питания, гигиеной и отдыхом, что привело еще в 19 столетии к снижению смертности.
В 1940-х годах появились антибиотики, а вместе с ними появились устойчивые к ним штаммы бактерии. Некоторые штаммы очень устойчивы, и стоимость лечения от них в развитых странах доходит до миллиона долларов на пациента. В Перу заболеваемость туберкулезом снижается на 3.7% в год, но заболеваемость устойчивыми к антибиотикам штаммами растет на 4.5% в год. В Беларуси 35% новых случаев и 76% повторных случаев устойчивы к антибиотикам.
Авторы проанализировали смертность от туберкулеза в нескольких странах, и заключили, что в Швейцарии, Англии и Нью Йорке смертность снизилась на 80-90% до появления антибиотиков, которые практически не повлияли на ее дальнейшее снижение. В Бразилии и Японии антибиотики дали больший эффект.
В Сьерра-Леоне смертность от туберкулеза за 20 лет выросла в 3 раза, несмотря на наличие антибиотиков, которые не работают. Резкое увеличение смертности наблюдалось и в Японии в конце 19-го начале 20-го века, во времена индустриализации, и, скорее всего, в развитых странах тоже, до начала ведения статистики.

5. Tuberculosis in Newborns: The Lessons of the "Lübeck Disaster" (1929-1933). (Fox, 2016, PLoS Pathog)
В 1929 году в городе Любек в Германии произошел инцидент, который впоследствии назвали "Любекская трагедия". 251 младенцев получили 3 дозы БЦЖ орально, после чего 90% заболели туберкулезом, и 72 из них умерли. Впоследствии выяснилось, что в вакцину по ошибке добавили вирулентные бактерии. Из этого инцидента следуют три урока.
Во-первых, несмотря на высокую смертность (29%), большинство младенцев выздоровели, из чего следует, что у людей есть врожденный иммунитет к бактериям туберкулеза (антибиотиков тогда еще не было).
Во-вторых, те, кто получили низкую дозу бактерий справились с заболеванием лучше тех, кто получили высокую дозу, из чего следует, что врожденный иммунитет зависит от дозы бактерий.
В-третьих, два младенца, которые получили низкую дозу, тем не менее очень быстро умерли от туберкулеза. Из чего следует, что некоторые дети вероятно генетически предрасположены к заболеванию.

Факторы риска
6. The Association between Active and Passive Smoking and Latent Tuberculosis Infection in Adults and Children in the United States: Results from NHANES. (Lindsay, 2014, PLoS One)
Активное и пассивное курение ассоциировано с удвоением риска туберкулеза.
У курящих в прошлом и настоящем повышен риск заражения туберкулезной бактерией, риск развития туберкулеза, риск осложнений, и риск смерти от туберкулеза.
Риск повторного туберкулеза был в 2 раза выше у выкуривающих более 10 сигарет в день, чем у некурящих. Еще: [1] [2] [3] [4]

7. Nutritional risk factors for tuberculosis among adults in the United States, 1971-1992. (Cegielski, 2012, Am J Epidemiol)
У людей с пониженным весом риск туберкулеза был в 12 раз выше по сравнению с людьми с нормальным весом. У людей с избыточным весом риск туберкулеза был в 3 раза ниже, а у страдающих ожирением - в 5 раз ниже.
В 1950-х было установлено, что люди с пониженным уровнем витаминов А и С заболевали туберкулезом чаще, а добавка витаминов и минералов снижала заболеваемость в семьях больных. С тех пор не проводилось адекватных исследований влияния нутриентов на риск туберкулеза.

8. Связь диабета и туберкулеза заметил еще Авиценна, и сегодня мы ее заново открываем. Диабетики болеют туберкулезом в 3 раза чаще, зараженные ВИЧ в 20 раз чаще. Риск туберкулеза повышают также иммунодепрессивные препараты, такие как кортикостероиды. Связь препаратов для лечения  ревматологических расстройств с туберкулезом является в настоящее время проблемой в развитых странах.
CDC сообщает что другими факторами риска заболевания являются алкоголизм, употребление наркотиков, бездомность и тюрьма. В 2015 году 470 человек умерли от туберкулеза в США.

Эффективность
9. Protection by BCG vaccine against tuberculosis: a systematic review of randomized controlled trials. (Mangtani, 2014, Clin Infect Dis)
Систематический обзор эффективности БЦЖ. Эффективность для младенцев составляет 59%. Чем дальше от экватора, тем вакцина эффективнее. Эффективность от туберкулезного менингита и диссеминированной формы туберкулеза составляет 90%. В более старшем возрасте вакцина менее эффективна.

10. Fifteen year follow up of trial of BCG vaccines in south India for tuberculosis prevention. Tuberculosis Research Centre (ICMR), Chennai. (1999, Indian J Med Res)
Самое большое рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование эффективности БЦЖ - 280 тысяч человек в Южной Индии, за которыми наблюдали 15 лет.
Были протестированы два штамма БЦЖ (французский и датский), каждый из них в низкой и высокой дозе. Эффективность вакцины была нулевой среди взрослых и 27% среди детей (но статистическая значимость отсутствует).
В первые годы после начала исследования привитые заболевали туберкулезом чаще непривитых. Потом, в период 5-12 лет после прививки непривитые заболевали чаще. А через 12 лет привитые снова стали болеть чаще непривитых. Такой же эффект был замечен и в другом исследовании БЦЖ в Индии. В первые 3 года привитые заболевали чаще, а в период 3-9 лет после прививки реже. В британском исследовании наоборот, в первые 12 лет привитые заболевали реже, а потом привитые стали болеть чаще. В этом исследовании не проверяли младенцев младше месяца. [1]

11. Randomised controlled trial of single BCG, repeated BCG, or combined BCG and killed Mycobacterium leprae vaccine for prevention of leprosy and tuberculosis in Malawi. Karonga Prevention Trial Group. (1996, Lancet)
Рандомизированное исследование эффективности ревакцинации БЦЖ в Малави (120 тысяч человек). Привитые заболевали на 49% реже проказой, но на 69% чаще туберкулезом.
В других исследованиях в Малави и в Венесуэле также было установлено, что БЦЖ не защищает от туберкулеза, но защищает в некоторой степени от проказы.
ВОЗ сообщает, что не существует никаких свидетельств эффективности ревакцинации, и не рекомендует ее проводить.

12. Long-term results of BCG vaccination in the southern United States. (Comstock, 1966, Am Rev Respir Dis)
Исследование эффективности БЦЖ в США, продолжавшееся 14 лет. Эффективность вакцины составила 14%, а среди негров эффективность была отрицательной.
Вследствие этого исследования было решено, что эффективность БЦЖ слишком низкая, краткосрочная и менее всего эффективна среди тех, у кого риск туберкулеза самый высокий. Поэтому БЦЖ никогда не была введена в календарь прививок США.

13. Clinical spectrum of tuberculosis in BCG vaccinated children. (Bai, 2002, Indian Pediatr)
У привитых БЦЖ детей наблюдаются все формы туберкулеза, и у 16% из них болезнь прогрессирует в диссеминированную форму.
Авторы заключают, что защитный эффект БЦЖ возможен только при нормальном питании и при улучшенных социоэкономических условиях. Еще: [1]

14. Specific T cell frequency and cytokine expression profile do not correlate with protection against tuberculosis after bacillus Calmette-Guérin vaccination of newborns. (Kagina, 2010, Am J Respir Crit Care Med)
Иммуногенность вакцин от туберкулеза обычно определяют по цитокиновому профилю. В этом исследовании выяснилось, что цитокиновый профиль после БЦЖ никак не коррелирует с защитой от туберкулеза.

15. Rate of reinfection tuberculosis after successful treatment is higher than rate of new tuberculosis. (Verver, 2005, Am J Respir Crit Care Med)
У переболевшего туберкулезом человека риск повторно заболеть в 4 раза выше, чем риск туберкулеза у не болевшего еще человека.
Авторы заключают, что то, что естественное заболевание не обеспечивает защиты от повторного заражения, может частично объяснить неэффективность вакцинации БЦЖ.

16. Is the development of a new tuberculosis vaccine possible? (Kaufmann, 2000, Nat Med)
К сожалению, на сегодняшний день мы не ближе к элиминации или даже к контролированию туберкулеза, чем мы были, когда Кох впервые открыл микобактерию.
Несмотря на то, что в метаанализе была установлена теоретическая эффективность вакцины в 50%, оценивается, что лишь 5% смертей от туберкулеза могли бы быть предотвращены вакцинацией. Поэтому БЦЖ это неудовлетворительная вакцина.
В случае туберкулеза вакцинологам приходится сталкиваться с трудным препятствием - разработать вакцину, которая превосходит патоген в отношении вызываемого иммунного ответа.
Учитывая, что Т-клетки играют центральную роль в защите от туберкулеза, будущая вакцина должна влиять на Т-лимфоциты. К сожалению, этому нет прецедента, так как все успешные вакцины работают через антитела, а не через Т-клетки.
Представьте себе следующий сценарий: один из известных исследователей в области туберкулеза заявляет, что разработал терапевтическую вакцину для туберкулеза, которая успешно работает на животных. Благодаря репутации ученого государство немедленно инициирует контролируемые клинические испытания включающие 2000 больных, а результаты становятся известны уже через 6 месяцев. Фармацевтическая компания получает лицензию на вакцину, что делает исследователя миллионером.
Это произошло в период с августа 1890 года, когда Роберт Кох, заявил на медицинском конгрессе, что нашел лекарство от туберкулеза до февраля 1891 года, когда официальный отчет клинического испытания был опубликован. Лишь 2% излечились. Мы не можем снова рисковать таким фиаско, и поэтому уместно спросить, является ли задача разработки противотуберкулезной вакцины слишком сложной даже сегодня.

Безопасность
17. Mother-to-newborn transmission of mycobacterial L-forms and Vδ2 T-cell response in placentobiome of BCG-vaccinated pregnant women. (Dimova, 2017, Sci Rep)
До недавнего времени считалось, что матка стерильна, и что ребенок рождается стерильным. Однако последние данные опровергли эту парадигму. Выяснилось, что плацента колонизирована непатогенными бактериями, и имеет свой микробиом (плацентобиом), выполняющий метаболические функции, который различается у недоношенных и доношенных детей.
L-формы - это бактерии, которые лишены клеточной стенки, но сохранившие способность к развитию. В вакцине БЦЖ обнаружены бактерии L-формы, которые способны размножаться и формировать колонии.
В этом исследовании было установлено, что матери, привитые в младенчестве от туберкулеза, передают своим новоржденным детям L-формы бактерий БЦЖ через плаценту. Бактерии были обнаружены в плаценте и в пуповинной крови у младенцев 85% привитых матерей, а заражение происходит на ранних стадиях беременности (в первом триместре).
Эти бактерии могут снова вернуться к своей первоначальной форме, и стать обычными микобактериями.
Последние исследования указывают также на то, что L-формы это независимая форма жизни, и могут размножаться бесконечно. Они являются альтернативной формой бактериальной жизни.
Неизвестно точно, сколько времени бактерии бычьего туберкулёза БЦЖ живут в привитом человеке. БЦЖ-бактерии были обнаружены у больных СПИДом через много лет после вакцинации.
Недавние исследования показали, что превращение бактерий в L-формы часто может приводить к хроническим инфекциям, так как L-формы долгое время дремлют в тканях.
Несмотря на большое количество опубликованной литературы об L-формах, врачи ими пренебрегают из-за трудности их выявления, несмотря на то, что они могут быть причиной латентных, хронических и рецидивирующих инфекций, а также болезней неизвестного инфекционно-аллергического или аутоиммунного происхождения.

18. Environmental risk factors in paediatric inflammatory bowel diseases: a population based case control study. (Baron, 2005, Gut)
Больные болезнью Крона в 3.6 раз чаще привиты БЦЖ, чем здоровые.

19. Early vaccination protects against childhood leukemia: A systematic review and meta-analysis. (Morra, 2017, Sci Rep)
Вакцинация БЦЖ ассоциирована со снижением риска лейкемии на 27%.

20. BCG vaccination and the subsequent development of cancer in humans. (Kendrick, 1981, J Natl Cancer Inst)
Но если смотреть на все виды рака, то вакцинация БЦЖ была ассоциирована с повышениям риска онкологических заболеваний на 13%. Еще: [1] [2] [3]
После того, как на южном острове Новой Зеландии перестали прививать БЦЖ, а на северном острове продолжили, смертность от неходжкинской лимфомы на северном острове увеличилась, а на южном острове уменьшилась, хотя до этого она была одинакова. Авторы заключают, что предложения использовать БЦЖ против лейкемии неблагоразумны.

Неспецифические эффекты
21. Bacillus Calmette-Guérin vaccination and infant mortality. (Roth, 2006, Expert Rev Vaccines)
Когда БЦЖ была введена в 1920-е годы, было высказано предположение, что она иногда оказывала неспецифическое благоприятное воздействие на смертность. Учитывая, что БЦЖ с тех пор стала самой популярной вакциной в мире, было проведено удивительно мало исследований влияния БЦЖ на общую смертность и заболеваемость.
Недавние исследования показывают, что БЦЖ имеет благоприятные неспецифические эффекты на общую младенческую заболеваемость и смертность в странах с низким доходом, особенно среди девочек.
Помимо противостолбнячной вакцины для беременных, ни одна вакцина в мире не была введена вследствие испытаний, измеряющих их влияние на общую смертность и заболеваемость.

22. Effect of revaccination with BCG in early childhood on mortality: randomised trial in Guinea-Bissau. (Roth, 2010, BMJ)
Влияние вакцин на выживаемость детей в развивающихся странах не проверяется в рандомизированных испытаниях до начала их использования. Предполагается, что влияние вакцины на смертность пропорционально ее эффективности и вкладу заболевания в общую смертность. Исследования последних 15 лет показали, что это предположение не соответствует действительности, так как вакцины обладают неспецифическими эффектами. Вакцины от кори и бцж, например, ассоциированы со снижением смертности, тогда как вакцина от дифтерии, столбняка и коклюша (DTP), или вакцина с высокими титрами от кори ассоциированы с повышением смертности.
Авторы исследовали эффективность ревакцинации БЦЖ в Гвинее-Биссау. Исследование было прервано, так как смертность в группе привитых была повышена в 2.7 раз. Авторы считают, что это было связано не самой БЦЖ, а с вакциной DTP, на которую БЦЖ как-то отрицательно влияет, и с добавками железа и витамина А, которые дети получали во время эксперимента.

23. Immunological Links to Nonspecific Effects of DTwP and BCG Vaccines on Infant Mortality. (Claesson, 2011, J Trop Med)
Согласно обсервационным исследования из Африки, многие девочки младше года умирают от неспецифических эффектов DTP. С другой стороны, неспецифические эффекты БЦЖ спасают жизни многих детей. С иммунологической точки зрения это скорее всего происходит потому, что иммунная реакция на DTP сдвигается в сторону Th2 из-за алюминиевого адъюванта, и из-за того, что внутримышечное введение вакцины может привести к хроническому воспалению в месте укола. БЦЖ, в отличие от DTP, сдвигает иммунную реакция в сторону Th1, что, вероятно, имеет благотворный эффект.
Добавление витамина А, железа и цинка усиливает и пагубный эффект DTP и благотворный эффект БЦЖ.

24. Evaluation of non-specific effects of infant immunizations on early infant mortality in a southern Indian population. (Moulton, 2005, Trop Med Int Health)
Исследование неспецифических эффектов вакцины в южной Индии (10,000 младенцев).
Среди привитых одной из вакцин DTP или БЦЖ, смертность была ниже, чем у непривитых. Однако среди привитых обеими вакцинами смертность была такой же, как у непривитых.
У девочек, которые получили обе вакцины, смертность была в 4.5 раза выше, чем у привитых одной вакциной.
Младенцев, которые умерли в первую неделю после прививки, авторы не учитывали, так как смертность была высокая, могла затмить релевантные ассоциации, и, по их мнению, не могла быть вызвана неспецифическими эффектами БЦЖ.

25. Nonspecific effect of BCG vaccination at birth on early childhood infections: a randomized, clinical multicenter trial. (Kjærgaard, 2016, Pediatr Res)
Вдохновленные неспецифическими эффектами БЦЖ в странах третьего мира, авторы решили провести рандомизированное исследование БЦЖ в Дании. Неспецифических эффектов не обнаружили. Привитые дети не болели меньше непривитых.

26. Puzzling associations between childhood infections and the later occurrence of asthma and atopy. (von Hertzen, 2000, Ann Med)
Согласно некоторым исследованиям, системные инфекции, такие как корь, гепатит А и туберкулезная инфекция предотвращают аллергии и астму. Это объясняется тем, что некоторые бактериальные и вирусные инфекции смещают иммунную реакцию в сторону Th1.
Вакцинация БЦЖ, однако, не предотвращает аллергии и астму.

27. БЦЖ является самым эффективным средством лечения рака мочевого пузыря.

Витамин С
28. The relation of vitamin C deficiency to intestinal tuberculosis in the guinea pig. (McConkey, 1933, J Exp Med)
Морским свинкам добавляли в пишу туберкулезные бактерии. Среди тех, кто были на диете с низким содержанием витамина С, у 70% развился кишечный туберкулез. Среди тех, кто получали витамин С (в форме томатного сока или капустных листьев), лишь у 5% развился туберкулез.

29. Vitamin C and tuberculosis. (1936, JAMA)
Защитный эффект витамина С против туберкулеза у животных был неоднократно описан. Животные на бедной витамином С диете более восприимчивы к туберкулезной инфекции, а зараженные животные более восприимчивы к цинге.
Больные туберкулезом люди выделяют меньше витамина С в моче, чем здоровые, из чего вероятно следует, что потребность организма в витамине во время инфекции повышается.

30. Changes in vitamin C and oxidative stress status during the treatment of tuberculous meningitis. (Miric, 2013, Int J Tuberc Lung Dis)
Мозг и спинномозговая жидкость содержат высокий уровень витамина С для предотвращения окислительного стресса. Считается, что окислительный стресс играет роль в патогенезе туберкулезного и других видах менингита.
Уровень витамина С в плазме и в спинномозговой жидкости у больных туберкулезным менингитом был ниже, чем у контрольной группы.
У пациентов с осложнениями туберкулезного менингита уровень витамина С в плазме и спинномозговой жидкости был значительно ниже, чем у пациентов без осложнений.

31. Mycobacterium tuberculosis is extraordinarily sensitive to killing by a vitamin C-induced Fenton reaction. (Vilchèze, 2013, Nat Commun)
Витамин С убивает туберкулезные бактерии in vitro.

32. Vitamin C Potentiates the Killing of Mycobacterium tuberculosis by the First-Line Tuberculosis Drugs Isoniazid and Rifampin in Mice. (Vilchèze, 2018, Antimicrob Agents Chemother)
Комбинирование витамина С с лекарствами от туберкулеза приводит к более быстрому выздоровлению у мышей.

Витамин D
33. Impact of vitamin D in the treatment of tuberculosis. (Luong, 2011, Am J Med Sci)
До эпохи антибиотиков туберкулез лечили большими дозами витамина D в форме рыбьего жира или солнца. В 1854 году студент ботаники, страдающий туберкулезом поехал в Гималаи для учебы, и его туберкулез прошел. Низкий уровень витамина D ассоциирован с пятикратным увеличением риска туберкулеза. Еще: [1] [2] [3]
Здесь сообщается о клиническом испытании влияния двух доз витамина D (600,000 МЕ), что привело к улучшению симптомов.
Здесь сообщается о клиническом испытании добавления витамина D, которое не привело к снижению смертности. Но использовалась доза всего в 100,000 МЕ. Еще: [1] [2] [3]

34. Oxford TB vaccine study calls into question selective use of animal data. (Cohen, 2018, BMJ)
MVA85A - это новая туберкулезная вакцина, предназначенная для увеличения эффективности БЦЖ. В 2009 году в ЮАР началось клиническое испытание этой вакцины среди 2,800 младенцев. Результаты, опубликованные в 2013 году, выявили, что новая вакцина неэффективна.
До клинических испытаний на младенцах проводились эксперименты на мышах, морских свинках, коровах и обезьянах. В заявках на финансирование исследователи заявляли, что согласно экспериментам на животных вакцина безопасна и эффективна. Однако опубликованный в 2015 году независимый анализ восьми исследований на 192-х животных выявил, что и для животных вакцина не была эффективна. Единственные испытания, показавшие повышенную эффективность были на мышах, но они, в отличие от младенцев, получали вакцину назально, а не парентерально, и состав вакцины для них был другой. В испытании вакцины на макаках оказалось, что четыре из шести привитых БЦЖ выжили, по сравнению с одной из шести выживших макак, привитых также новой вакциной, что намекало, что новая вакцина уменьшает эффективность БЦЖ и небезопасна.
Всё это было известно исследователям за полтора года до начала испытаний на младенцах. Более того, исследователи скрыли эту информацию, когда представляли результаты на конференции, в заявках на финансирование и в заявках на разрешение человеческих испытаний. Родителям, чьи младенцы участвовали в испытании вакцины, это тоже забыли сообщить.
Все это показалось очень странным Питеру Беверли, другому исследователю вакцины от туберкулеза, и он неоднократно подавал официальные жалобы в университет. В ответ на это университет закрыл его лабораторию. Университет также отказался предоставлять BMJ протоколы экспериментов.
(Все это происходило в Оксфорде - в самом престижном в мире университете. Что происходит в менее престижных университетах и в лабораториях фармацевтических компаний можете догадаться сами.
Эту статью стоит прочитать полностью, там еще немало интересного.)

35. Tuberculosis II: the failure of the BCG vaccine. (Maes, 1999, Med Hypotheses)
Быстрый рост заболеваемости туберкулезом соответствует периоду индустриализации, урбанизации и нищете, господствующих в то время в Европе. Первоначально риску туберкулеза были подвержены в первую очередь пряхи и прачки.
Туберкулезная бактерия (бацилла Коха) была открыта Кохом в 1882 году, и первым кандидатом на вакцину стал туберкулин. После того как 55 человек из первых 1979 привитых пациентов умерли, работы в этом направлении были остановлены.
Вторым кандидатом на вакцину была бацилла Фридмана (M. chelonae), которая была слабо патогенна. Но поскольку Фридман был еврей, подъем антисемитизма привел к иску против него в 1937-м, остановке производства вакцины в Италии по требованию Гитлера, поджогу института Фридмана в Лейпциге, и запрещению во Франции использования этой вакцины в пользу аттенуированной M. bovis.
Дети, которые пили молоко зараженное M. bovis, похоже были защищены от более серьезных форм легочного туберкулеза. Поэтому третьим кандидатом на вакцину стала M. bovis, которая аттенуировалась в течение 13 лет. Утверждалось, что вакцина вызывала у морских свинок лимфатическую болезнь, которая спонтанно проходила в течение 3-х недель. На основе этого наблюдения вакцину начали давать новорожденным перорально, несмотря на тот факт, что БЦЖ размножалась в различных органах морских свинок на протяжении месяцев. Кальметт отказался оценивать последствия этого наблюдения. Вакцина также не защищала обезьян от туберкулеза, но Кальметт и это не хотел исследовать. Эффективность вакцины у детей завышалась, а случаи менингита у привитых объяснялись контаминацией туберкулезной бактерией.
Недостатки клинических испытаний и неправильное использование статистики выявились, когда Швеция отказалась от всеобщей вакцинации и проанализировала последствия. Оказалось, что количество побочных эффектов было в 10 раз выше, чем обычно заявлялось.
Председатель комитета ЮНИСЕФ был братом влиятельного французского политика, которому нужны были деньги и геройские достижения для страны после второй мировой войны. БЦЖ, Кальметт и институт Пастера были хорошими кандидатами для этого, и ЮНИСЕФ предложил $3 миллиона ВОЗ для одобрения вакцины. ВОЗ приняла взятку и популяризовала вакцину.
На неоспоримые эпидемиологические данные о неэффективности вакцины, выявленные в результате похожей заболеваемости в вакцинирующих и невакцинирующих странах, никто не отреагировал. Не было уделено никакого внимания катастрофическим результатам южно-индийского исследования (п. 10). Утверждение, что БЦЖ абсолютно безопасна парализовало исследования касающиеся БЦЖ-ита, наблюдаемого после вакцинации.

Манту
36. Unreliability of the Mantoux test using 1 TU PPD in excluding childhood tuberculosis in Papua New Guinea. (Murtagh, 1980, Arch Dis Child)
139 больным туберкулезом детям в Папуа - Новой Гвинее сделали пробу Манту, и лишь у половины из них она показала положительный результат (уплотнение > 5 мм). Среди детей младше 2-х лет лишь у 29% была какая-либо реакция. В нетропических странах Манту вроде показывает более точные результаты.

37. Манту содержит полисорбат 80 и фенол. Диаскинтест тоже. Еще: [1]
CDC сообщает, что БЦЖ может вызвать ложноположительную реакцию Манту, и поэтому вакцинированным лучше делать анализ крови (Т-спот/квантиферон) для определения заражения.

38. The ongoing challenge of latent tuberculosis. (Esmail, 2014, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci)
Способы различения активного и скрытого туберкулеза не изменились за последние 88 лет. Флюорография, реакция Манту и исследование мокроты остаются краеугольными камнями диагностики.
Чувствительность Манту и Т-спота для определения активной инфекции составляет всего 70-90%. Тест, который не способен идентифицировать наиболее инфицированных людей, оставляет желать лучшего.

39. Из западноевропейских стран только в Ирландии БЦЖ все еще официально входит в национальный календарь прививок. Однако фактически запасы вакцины закончились еще в 2015 году, и с тех пор БЦЖ и в Ирландии не используется.

40. An ecological analysis of incidence of tuberculosis and per capita gross domestic product. (Janssens, 2008, Eur Respir J)
Заболеваемость туберкулезом как функция ВВП в разных странах. Чем выше доход на душу населения, тем ниже заболеваемость.


41. Смертность от туберкулеза в Англии снизилась на 90% до появления антибиотиков. То же самое и в США. До начала исследований вакцины смертность снизилась на 98%.


43. 60 лет бесполезной вакцинации от туберкулеза. (Степанов, 2015, ЖЖ)
Статья врача и кандидата медицинских наук glagolas, который с тех пор почему-то ее удалил. Некоторые выдержки оттуда:
Применение данной вакцины, как в РФ, так и во всем мире не предотвратило распространение инфекции, что многократно отражено в официальной позиции ВОЗ. Не предотвращает БЦЖ-вакцинация и развитие туберкулёза, за исключением туберкулёза мозга у детей. Поэтому ВОЗ рекомендует обязательную БЦЖ-вакцинацию новорожденных в странах, где туберкулез мозга у детей до 5 лет регистрируется чаще, чем 1 случай на 10 млн. населения (стр. 14). Так вот, в России туберкулёз мозга у детей регистрируется в 4 раза реже указанного порога - всего 5 случаев на 142-миллионную страну (стр. 103). Тем не менее Минздрав РФ не отменяет обязательную БЦЖ-вакцинацию. Но зато родители имеют право от нее отказаться, тем более ВОЗ рекомендует!
В России в 2011 году зарегистрировано 437 случаев поствакцинальных осложнений, 91 из них - тяжелые. Вроде немного, но это превышает заболеваемость туберкулезом у детей на 30%! Разжую и положу в рот: вакцина БЦЖ чаще провоцирует туберкулез, чем заболевание возникает естественaным путем! И это не оголтелые антипрививочники придумали - это в официальном Аналитическом отчете Минздрава написано (стр. 112). Например, 60% случаев тяжелой формы костно-суставной локализации туберкулеза у детей связаны с активацией вакцинного штамма БЦЖ (стр. 102), что наблюдается в среднем у 5 новорожденных из 100 000 вакцинированных. Это лишний раз говорит о том, что микобактерии вакцины проникают во все ткани организма, включая кости.
Таким образом, осложнения БЦЖ-вакцинации - это активация вирулентности вакцинного штамма в организме вакцинированного, что наблюдается чаще, чем сам туберкулез. Такой ребенок должен будет месяцами получать лечение комплексом антибиотиков. После чего годами будет состоять на учете в туберкулезном диспансере.
БЦЖ-вакцина была разработана 100 лет назад и за это время не предотвратила распространение инфекции и заболеваемость туберкулезом.
Специалисты по туберкулезу рекомендуют благополучным семьям отказаться от БЦЖ.

Дополнения во втором комментарии.