Исследования спайк-белка SARS CoV-2. Часть 2

[auslanderr]

16. Спайк-белок SARS-CoV-2 активирует макрофаги и способствует индукции острого воспаления легких у самцов мышей

Spike protein of SARS-CoV-2 activates macrophages and contributes to induction of acute lung inflammation in male mice

8 августа 2021, США.

The spike protein of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) plays a crucial role in mediating viral entry into host cells. However, whether it contributes to pulmonary hyperinflammation in patients with coronavirus disease 2019 is not well known. In this study, we developed a spike protein-pseudotyped (Spp) lentivirus with the proper tropism of the SARS-CoV-2 spike protein on the surface and determined the distribution of the Spp lentivirus in wild-type C57BL/6J male mice that received an intravenous injection of the virus.

Lentiviruses with vesicular stomatitis virus glycoprotein (VSV-G) or with a deletion of the receptor-binding domain (RBD) in the spike protein [Spp (∆RBD)] were used as controls. Two hours postinfection (hpi), there were 27-75 times more viral burden from Spp lentivirus in the lungs than in other organs; there were also about 3-5 times more viral burden from Spp lentivirus than from VSV-G lentivirus in the lungs, liver, kidney, and spleen. […]



Our results demonstrated that the spike protein of SARS-CoV-2 confers the main point of viral entry into the lungs and can induce cellular pathology. Our data also indicate that an alternative ACE2-independent viral entry pathway may be recruited in the heart and aorta.

Спайк-белок коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) играет решающую роль в опосредованном проникновения вируса в клетки носителя. Однако, вносит ли он вклад в легочное воспаление у пациентов с коронавирусной болезнью 2019 года, до конца не известно. В данном исследовании мы разработали лентивирус с псевдотипированным спайк-белком (Spp), имеющий на поверхности соответствующий тропизм белка шипа SARS-CoV-2, и определили распределение лентивируса Spp в организме мышей-самцов дикого типа C57BL/6J, получивших внутривенную инъекцию вируса.

В качестве контроля использовали лентивирусы с гликопротеином вируса везикулярного стоматита (VSV-G) или с делецией рецептор-связывающего домена (RBD) в спайк-белке [Spp (∆RBD)]. Через два часа после заражения (hpi) вирусная нагрузка от лентивируса Spp в легких была в 27-75 раз больше, чем в других органах; также вирусная нагрузка от лентивируса Spp была примерно в 3-5 раз больше, чем от лентивируса VSV-G в легких, печени, почках и селезенке. [...]

Наши результаты показали, что спайк-белок вируса SARS-CoV-2 обеспечивает основную точку проникновения вируса в легкие и может вызывать клеточную патологию. Наши данные также указывают на то, что альтернативный ACE2-независимый путь проникновения вируса может быть задействован в сердце и аорте.

https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1096/fj.202002742RR

https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/12/07/2020.12.07.414706.full.pdf

17. Взаимосвязь между инфекцией COVID-19 и нейродегенерацией: вычислительное понимание взаимодействий между спайк-белком SARS-CoV-2 и ферментами моноаминоксидазы

Relationship between COVID-19 infection and neurodegeneration: Computational insight into interactions between the SARS-CoV-2 spike protein and the monoamine oxidase enzymes

31 августа 2021, Хорватия, Словения.

Although COVID-19 has been primarily associated with pneumonia, recent data show that its causative agent, the SARS-CoV-2 coronavirus, can infect many vital organs beyond the lungs, including the heart, kidneys and the brain. The literature agrees that COVID-19 is likely to have long-term mental health effects on infected individuals, which signifies a need to understand the role of the virus in the pathophysiology of brain disorders that is currently unknown and widely debated. Our docking and molecular dynamic simulations show that the affinity of the spike protein from the wild type (WT) and the South African B.1.351 (SA) variant towards the MAO enzymes is comparable to that for its ACE2 receptor. This allows for the WT/SA…MAO complex formation, which changes MAO affinities for their neurotransmitter substrates, thus consequently impacting the rates of their metabolic conversion and misbalancing their levels. Knowing that this fine regulation is strongly linked with the etiology of various brain pathologies, these results are the first to highlight the possibility that the interference with the brain MAO catalytic activity is responsible for the increased neurodegenerative illnesses following a COVID-19 infection, thus placing a neurobiological link between these two conditions in the spotlight.

Хотя COVID-19 в первую очередь ассоциировался с пневмонией, последние данные показывают, что его возбудитель, коронавирус SARS-CoV-2, может инфицировать многие жизненно важные органы помимо легких, включая сердце, почки и мозг. Исследования сходятся во мнении, что COVID-19, вероятно, оказывает долгосрочное воздействие на психическое здоровье инфицированных людей, что указывает на необходимость понимания роли вируса в патофизиологии мозговых расстройств, которая в настоящее время неизвестна и широко обсуждается. Наши докинг и молекулярно-динамическое моделирование показали, что сродство спайк-белки дикого типа (WT) и южноафриканского варианта B.1.351 (SA) к ферментам МАО (моноаминоксидаза) сопоставимо с таковым для рецептора ACE2. Это позволяет образовывать комплекс WT/SA...MAO, который изменяет сродство МАО к субстратам нейротрансмиттеров, что, соответственно, влияет на скорость их метаболического преобразования и нарушает баланс их уровней. Зная, что эта тонкая регуляция тесно связана с этиологией различных патологий мозга, эти результаты впервые подчеркивают возможность того, что вмешательство в каталитическую активность МАО в мозге ответственно за усиление нейродегенеративных заболеваний после инфекции COVID-19, тем самым ставя в центр внимания нейробиологическую связь между этими двумя состояниями.

https://www.researchgate.net/publication/354258775_Relationship_between_COVID-19_infection_and_neurodegeneration_Computational_insight_into_interactions_between_the_SARS-CoV-2_spike_protein_and_the_monoamine_oxidase_enzymes

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.30.458208v1

18. Спайк-белок Covid-19 связывается с клетками сердца и изменяет их

The SARS-CoV-2 Spike protein disrupts human cardiac pericytes function through CD147-receptor-mediated signalling: a potential non-infective mechanism of COVID-19 microvascular disease

22 ноября 2021, Великобритания, Италия.

The severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) causes a broad range of clinical responses including prominent microvascular damage. The capacity of SARS-CoV-2 to infect vascular cells is still debated. Additionally, the SARS-CoV-2 Spike (S) protein may act as a ligand to induce non-infective cellular stress. We tested this hypothesis in pericytes (PCs), which are reportedly reduced in the heart of patients with severe coronavirus disease-2019 (COVID-19). Here we newly show that the in vitro exposure of primary human cardiac PCs to the SARS-CoV-2 wild type strain or the Alpha and Delta variants caused rare infection events. Exposure to the recombinant S protein alone elicited signalling and functional alterations, including: (1) increased migration, (2) reduced ability to support endothelial cell (EC) network formation on Matrigel, (3) secretion of pro-inflammatory molecules typically involved in the cytokine storm, and (4) production of pro-apoptotic factors causing EC death. […]

In conclusion, our findings suggest that the S protein may prompt PC dysfunction, potentially contributing to microvascular injury. This mechanism may have clinical and therapeutic implications.

SARS-CoV-2 вызывает широкий спектр клинических реакций, включая выраженное повреждение микрососудов. Способность SARS-CoV-2 инфицировать сосудистые клетки до сих пор обсуждается. Кроме того, спайк-белок (S) SARS-CoV-2 может действовать как лиганд, вызывающий неинфекционный клеточный стресс. Мы проверили эту гипотезу на перицитах (PCs, отростчатая клетка соединительной ткани. Перициты входят в состав стенок мелких кровеносных сосудов, в том числе капилляров), количество которых, как сообщается, снижено в сердце пациентов с COVID-19. Здесь мы недавно показали, что воздействие in vitro на первичные сердечные PCs человека штаммом SARS-CoV-2 дикого типа или вариантами Альфа и Дельта вызывало редкие инфекционные события. Воздействие только рекомбинантного S-белка вызвало сигнальные и функциональные изменения, включая: (1) усиление миграции, (2) снижение способности поддерживать формирование сети эндотелиальных клеток (ЭК) на Матригеле, (3) секрецию провоспалительных молекул, обычно участвующих в цитокиновом шторме, и (4) выработку проапоптотических факторов, вызывающих гибель ЭК. [...]

В заключение, наши результаты показывают, что S-белок может вызывать дисфункцию PCs, потенциально способствуя повреждению микрососудов. Этот механизм может иметь клинические и терапевтические последствия.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34807265/

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.21.423721v2

19. Гликопротеин SARS-CoV-2 S, связывающийся с несколькими рецепторами хозяина, обеспечивает проникновение в клетки и инфицирование

SARS-CoV-2 S glycoprotein binding to multiple host receptors enables cell entry and infection

20 сентября 2021, Хорватия.

The surface SARS-CoV-2 proteins are heavily glycosylated enabling host cell interaction and viral entry. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) has been identified to be the main host cell receptor enabling SARS-CoV-2 cell entry after interaction with its S glycoprotein. However, recent studies report SARS-CoV-2 S glycoprotein interaction with other cell receptors, mainly C-type lectins which recognize specific glycan epitopes facilitating SARS-CoV-2 entry to susceptible cells. Here, we are summarizing the main findings on SARS-CoV-2 interactions with ACE2 and other cell membrane surface receptors and soluble lectins involved in the viral cell entry modulating its infectivity and potentially playing a role in subsequent clinical manifestations of COVID-19.

Спайк-белки SARS-CoV-2 сильно гликозилированы, что обеспечивает взаимодействие с клетками носителя и проникновение вируса. Было установлено, что ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2) является основным рецептором клетки-носителя, обеспечивающим проникновение SARS-CoV-2 в клетки после взаимодействия с его S-гликопротеином. Однако последние исследования сообщают о взаимодействии S-гликопротеина SARS-CoV-2 с другими клеточными рецепторами, в основном с лектинами С-типа, которые распознают специфические гликановые эпитопы, облегчая проникновение SARS-CoV-2 в восприимчивые клетки. Здесь мы обобщаем основные данные о взаимодействии SARS-CoV-2 с ACE2 и другими рецепторами поверхности клеточной мембраны и растворимыми лектинами, участвующими в проникновении вируса в клетки, модулируя его инфекционность и потенциально играя роль в последующих клинических проявлениях COVID-19.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34542788/

https://link.springer.com/article/10.1007/s10719-021-10021-z

20. Доказательство того, что спайк-белок SARS-Cov-2/COVID-19 (SP) повреждает гемопоэтические стволовые/прогениторные клетки в механизме пироптоза воспалительно-зависимым способом Nlrp3

An evidence that SARS-Cov-2/COVID-19 spike protein (SP) damages hematopoietic stem/progenitor cells in the mechanism of pyroptosis in Nlrp3 inflammasome-dependent manner

23 июня 2021, США, Польша.

To shed more light on molecular events responsible for SP effect on HSPCs, we have analyzed the proteome of HSPCs-derived CM after exposure to recombinant SP. The identified proteins with variable expression were then annotated to appropriate signaling pathways and biological processes using UniProt.org, Reactome.org, and KEGG databases. We have identified 441 proteins from which 311 were differently expressed after exposure to SP (142 proteins showed an increase in expression, and 169 proteins decreased expression). We observed that exposure to SP upregulates the expression of proteins involved in the positive stimulation of the immune system (C5, C7, PSMD4, K2C1, ICOSL, SH3K1, KPCB, CYFP2, and NTAL), TLR4 signaling pathway, and proteins that positively impact apoptosis, necrosis, and pyroptosis (mTOR, RBM10, and tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A). Simultaneously, after SP exposure, we detected decrease in expression of proteins involved in the positive regulation of cell proliferation and differentiation.

Чтобы пролить свет на молекулярные события, ответственные за воздействие спайк-белков на HSPCs (гемопоэтические стволовые клетки), мы проанализировали протеом CM (conditioned media), полученного из HSPCs после воздействия рекомбинантного спайк-белка. Выявленные белки с переменной экспрессией были затем аннотированы к соответствующим сигнальным путям и биологическим процессам с использованием баз данных UniProt.org, Reactome.org и KEGG. Мы определили 441 белок, из которых 311 по-разному экспрессировались после воздействия спайк-белками (142 белка показали увеличение экспрессии, а 169 белков - снижение экспрессии). Мы обнаружили, что воздействие спайк-белка повышает экспрессию белков, участвующих в положительной стимуляции иммунной системы (C5, C7, PSMD4, K2C1, ICOSL, SH3K1, KPCB, CYFP2 и NTAL), сигнального пути TLR4 и белков, положительно влияющих на апоптоз, некроз и пироптоз (mTOR, RBM10 и член 1A суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли). Одновременно после воздействия спайк-белками было выявлено снижение экспрессии белков, участвующих в позитивной регуляции пролиферации и дифференцировки клеток.

https://www.nature.com/articles/s41375-021-01332-z

21. Сохранение вирусной РНК, синцития пневмоцитов и тромбоза являются признаками запущенной патологии COVID-19.

Persistence of viral RNA, pneumocyte syncytia and thrombosis are hallmarks of advanced COVID-19 pathology

3 ноября 2020, Италия, Великобритания.

We attribute the high prevalence of these syncytial cells to the properties of the SARS-CoV-2 Spike protein. Both SARS-CoV and SARS-CoV-2 bind the ACE2 receptor and can be activated by the TMPRSS2 protease. However, in the case of SARS-CoV, a main route for Spike activation follows endocytosis of the viral particles and is carried out by endosomal, low pH-activated proteases such as cathepsin B and cathepsin L. In contrast, other proteases, in particular furin, can prime SARS-CoV-2 Spike directly at the plasma membrane level, targeting a sequence at the S1/S2 interface that is not present in SARS-CoV. As a consequence, cells expressing SARS-CoV-2 Spike can fuse with other cells expressing the ACE2 receptors and form syncytia, while this property is less pronounced for Spike from SARS-CoV. The possible pathogenetic significance of this difference has remained so far unexplored. Of interest, mice transgenic for the DPP4 MERS-CoV receptor and infected with MERS-CoV develop pulmonary microvascular thrombosis. This observation might hint at the possibility that the fusogenic properties of the MERS-CoV- and SARS-CoV-2-infected cells might be linked to the pathogenesis of thrombosis. Further investigations are needed in this respect.

In light of the persistence of virus-infected cells in the lungs of infected individuals and the peculiar molecular features of the SARS-CoV-2 Spike protein we propose that several of the clinical characteristics that set COVID-19 apart from other interstitial pneumonias are not attributable to pneumocyte death as a consequence viral replication, but to the persistence of virus-infected, Spike-expressing cells in the lungs of the infected individuals.

Мы связываем высокую распространенность этих синцитиальных клеток со свойствами SARS-CoV-2 спайк-белка. И SARS-CoV, и SARS-CoV-2 связывают рецептор ACE2 и могут быть активированы протеазой TMPRSS2. Однако в случае SARS-CoV основной путь активации спайк-белка следует за эндоцитозом вирусных частиц и осуществляется эндосомальными, активируемыми при низком pH протеазами, такими как катепсин B и катепсин L. В отличие от них, другие протеазы, в частности фурин, могут активировать Spike SARS-CoV-2 непосредственно на уровне плазматической мембраны, нацеливаясь на последовательность в интерфейсе S1/S2, которая отсутствует в SARS-CoV. Как следствие, клетки, экспрессирующие SARS-CoV-2 Spike, могут сливаться с другими клетками, экспрессирующими рецепторы ACE2, и образовывать синцитий, в то время как это свойство менее выражено для спайк-белка из SARS-CoV. Возможное патогенетическое значение этого различия до сих пор оставалось неизученным. Интересно, что у мышей, трансгенных по рецептору DPP4 MERS-CoV и инфицированных MERS-CoV, развивается тромбоз легочных микрососудов. Это наблюдение может намекать на возможность того, что фузогенные свойства инфицированных MERS-CoV и SARS-CoV-2 клеток могут быть связаны с патогенезом тромбоза. В этом отношении необходимы дальнейшие исследования.

В свете персистенции инфицированных вирусом клеток в легких инфицированных лиц и особенностей молекулярных характеристик спайк-белка вируса SARS-CoV-2 мы предполагаем, что некоторые клинические характеристики, отличающие COVID-19 от других интерстициальных пневмоний, связаны не с гибелью пневмоцитов в результате вирусной репликации, а с персистенцией инфицированных вирусом клеток, экспрессирующих спайк-белки, в легких инфицированных лиц.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC7677597/

22. Использование ACE2 SARS-CoV-2 в качестве механизма клеточного входа может привести к подавлению экспрессии ACE2 и нарушению его основных ролей в клеточном и тканевом гомеостазе

SARS-CoV-2, ACE2 expression, and systemic organ invasion

1 февраля 2021, США.

SARS-CoV-2 infects human cells via binding a "spike" protein on its surface to angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) within the host. ACE2 is crucial for maintaining tissue homeostasis and negatively regulates the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) in humans. The RAAS is paramount for normal function in multiple organ systems including the lungs, heart, kidney, and vasculature. Given that SARS-CoV-2 internalizes via ACE2, the resultant disruption in ACE2 expression can lead to altered tissue function and exacerbate chronic diseases. The widespread distribution and expression of ACE2 across multiple organs is critical to our understanding of the varied clinical outcomes of COVID-19.

SARS-CoV-2 заражает клетки человека, связывая спайк-белки на своей поверхности с ангиотензин-превращающим ферментом 2 (ACE2) в организме хозяина. ACE2 имеет решающее значение для поддержания гомеостаза тканей и негативно регулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) у человека. РААС имеет первостепенное значение для нормального функционирования многих систем органов, включая легкие, сердце, почки и сосудистую систему. Учитывая, что SARS-CoV-2 интернализируется через ACE2, нарушение экспрессии ACE2 может привести к изменению функции тканей и обострению хронических заболеваний. Широкое распространение и экспрессия ACE2 в различных органах имеет решающее значение для нашего понимания разнообразных клинических исходов COVID-19.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33275540/

https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/physiolgenomics.00087.2020

23. Спайк-белки SARS-CoV-2 способствует воспалению и апоптозу посредством аутофагии посредством передачи сигналов PI3K/AKT/mTOR с подавлением ROS

SARS-CoV-2 spike promotes inflammation and apoptosis through autophagy by ROS-suppressed PI3K/AKT/mTOR signaling

27 августа 2021, Китай.

SARS-CoV-2 infects humans through the respiratory tract, ultimately resulting in dysfunctions of a number of systems, including the respiratory, immune, nervous, and cardiovascular systems. SARS-CoV-2-mediated inflammatory responses are largely responsible for multiple organ dysfunction and death of COVID-19 patients. Although a recent study showed that SARS-CoV-2 spike protein stimulates IL-6 and soluble IL-6R secretion by activating the angiotensin II type 1 receptor axis in spike-transfected human hepatoma Huh7.5 and lung adenocarcinoma A549 cells, further exploration in normal human epithelial cells perhaps more helpful for uncovering the molecular mechanisms underlying SARS-CoV-2-triggered inflammatory responses. Here, we found that SARS-CoV-2 spike suppressed PI3K/AKT/mTOR signaling by upregulating intracellular ROS levels to enhance autophagy, thus promoting apoptotic and inflammatory responses in ACE2-expressing human bronchial epithelial and microvascular endothelial cells. This suggests that SARS-CoV-2 spike-induced autophagy does not function as a pro-survival mechanism but rather accelerates pro-apoptotic inflammatory responses and therefore disrupts cellular homeostasis. Notably, both SARS-CoV-2 spike pseudovirions and recombinant SARS-CoV-2 spike protein treatment induced apoptotic and autophagic responses in ACE2-expressing cells, suggesting that the interaction between spike protein ectodomain and ACE2 receptor initiated apoptotic and autophagic responses before viral entry. Further studies may be warranted to identify the alterations in the ACE2 molecular structure and signaling mechanisms of apoptosis and autophagy when spike protein binds to the ACE2 receptor.

Several RNA viruses can induce autophagic responses in infected cells, which are closely related to viral replication and pathogenesis. Viruses have learned to manipulate the autophagic pathway, exploiting autophagosomes to facilitate viral replication. Meanwhile, some studies have demonstrated that some viral proteins block the fusion of autophagosomes with lysosomes, thus inhibiting autophagic processes. In viral infections, a balanced mechanism of self-interest may exist, that is, pathogenic proteins, such as spike proteins, trigger autophagy, whereas other accessory proteins carried by the virus may prevent the final step of autophagy and lysosome fusion, thus utilizing autophagy to accumulate viral components. Previous studies suggested that the accessory protein ORF3a encoded by SARS-CoV-2 inhibits the formation of autophagolysosomes by blocking the assembly of the SNARE complex mediated by the HOPS complex. In the present study, we found that SARS-CoV-2 spike proteins induced autophagy through the ROS-suppressed PI3K/AKT/mTOR pathway in infected cells (Fig. 2 and Fig. 5), implying that spike protein may induce autophagy initiation and progression, whereas accessory protein ORF3a block the fusion of autophagosomes with lysosomes in SARS-CoV-2-infected cells. However, considering that the current research only focuses on the regulation of autophagic processes by specific proteins of SARS-CoV-2, further studies are required to determine whether multiple proteins of SARS-CoV-2, such as ORF3a and spike proteins, have a balanced mechanism to promote the accumulation of autophagosomes, which is conducive to viral replication.

SARS-CoV-2 заражает человека через дыхательные пути, что в конечном итоге приводит к нарушениям в работе ряда систем, включая дыхательную, иммунную, нервную и сердечно-сосудистую системы. Опосредованные SARS-CoV-2 воспалительные реакции в значительной степени ответственны за множественную дисфункцию органов и смерть пациентов с COVID-19. Хотя недавнее исследование показало, что белок SARS-CoV-2 стимулирует секрецию IL-6 и растворимого IL-6R путем активации оси рецепторов ангиотензина II типа 1 в клетках гепатомы человека Huh7.5 и аденокарциномы легких A549, трансфицированных белком, дальнейшее изучение нормальных эпителиальных клеток человека, возможно, более полезно для раскрытия молекулярных механизмов, лежащих в основе SARS-CoV-2-триггерных воспалительных реакций. Здесь мы обнаружили, что SARS-CoV-2 подавляет PI3K/AKT/mTOR сигнализацию путем повышения уровня внутриклеточных ROS для усиления аутофагии, тем самым способствуя апоптотической и воспалительной реакции в ACE2-экспрессирующих человеческих бронхиальных эпителиальных и микрососудистых эндотелиальных клетках. Это позволяет предположить, что индуцированная шипами SARS-CoV-2 аутофагия не функционирует как про-спасительный механизм, а скорее ускоряет про-апоптотические воспалительные реакции и, следовательно, нарушает клеточный гомеостаз. Примечательно, что и псевдовирионы SARS-CoV-2 spike, и обработка рекомбинантным спайк-белком SARS-CoV-2 вызывали апоптотические и аутофагические реакции в клетках, экспрессирующих ACE2, что позволяет предположить, что взаимодействие между эктодоменом спайк-белка и рецептором ACE2 инициирует апоптотические и аутофагические реакции до проникновения вируса. Дальнейшие исследования могут потребовать выявления изменений в молекулярной структуре ACE2 и сигнальных механизмов апоптоза и аутофагии, когда спайк-белок связывается с рецептором ACE2.

Некоторые РНК-вирусы могут индуцировать аутофагические реакции в инфицированных клетках, которые тесно связаны с вирусной репликацией и патогенезом. Вирусы научились манипулировать аутофагическим путем, используя аутофагосомы для облегчения вирусной репликации. Между тем, некоторые исследования показали, что некоторые вирусные белки блокируют слияние аутофагосом с лизосомами, тем самым подавляя аутофагические процессы. При вирусных инфекциях может существовать сбалансированный механизм собственной выгоды, то есть патогенные белки, такие как спайк-белки, запускают аутофагию, в то время как другие вспомогательные белки, переносимые вирусом, могут предотвращать заключительный этап аутофагии и слияние лизосом, тем самым используя аутофагию для накопления вирусных компонентов. Предыдущие исследования показали, что вспомогательный белок ORF3a, кодируемый SARS-CoV-2, препятствует образованию аутофаголизосом, блокируя сборку комплекса SNARE, опосредованную комплексом HOPS. В настоящем исследовании мы обнаружили, что спайк-белки SARS-CoV-2 индуцировали аутофагию через подавляемый ROS путь PI3K/AKT/mTOR в инфицированных клетках, предполагая, что спайк-белки могут индуцировать инициацию и прогрессию аутофагии, тогда как вспомогательный белок ORF3a блокирует слияние аутофагосом с лизосомами в инфицированных SARS-CoV-2 клетках. Однако, учитывая, что текущее исследование сосредоточено только на регуляции аутофагических процессов специфическими белками SARS-CoV-2, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, имеют ли многочисленные белки SARS-CoV-2, такие как ORF3a и спайк-белки, сбалансированный механизм для содействия накоплению аутофагосом, что способствует вирусной репликации.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8390448/

///

Уточнения по блоку:

1. S-белок состоит из двух функциональных субъединиц: S1 (содержащая RBD-домен) обеспечивает связывание с рецептором клетки-мишени, S2 способствует слиянию вируса и клеточной мембраны.

https://gemotest.ru/moskva/catalog/chasto-ishchut/koronavirus-covid-19/antitela-k-virusu-sars-cov-2/koronavirus-sars-cov-2-neytralizuyushchie-antitela-igg-k-rbd-domenu-s-belka-architect-abbott-kol/

2. Ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2, Angiotensin-converting enzyme 2) - мембранный белок, экзопептидаза, катализирующая превращение ангиотензина I в ангиотензин 1-9 и ангиотензина II в ангиотензин 1-7.

Обнаружено, что АПФ2 имеет сродство к S-гликопротеинам некоторых коронавирусов, включая вирусы SARS-CoV и SARS-CoV-2, и является, таким образом, точкой проникновения вируса в клетку. Более того предполагается, что инфекция SARS-CoV-2 может, подавляя АПФ2, приводить к токсическому избыточному накоплению ангиотензина II и брадикинина, что вызывает острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких и миокардит.

https://ru.wikipedia.org/wiki/Ангиотензинпревращающий_фермент_2

3. Ренин-ангиотензиновая система (RAS, Renin-angiotensin system) - это гормональная система человека и млекопитающих, которая регулирует кровяное давление и объём крови в организме.

https://ru.wikipedia.org/wiki/Ренин-ангиотензиновая_система

4. Транскрипцио́нный фактор NF-κB - универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. Нарушение регуляции NF-kB вызывает воспаление, аутоиммунные заболевания, а также развитие вирусных инфекций и рака.

https://ru.wikipedia.org/wiki/NF-κB

5. MyD88 - цитозольный адаптерный белок, один из пяти белков, содержащих домен TIR, участвующих в передаче сигнала от толл-подобных рецепторов.

https://ru.wikipedia.org/wiki/MyD88

6.  TLR2 - мембранный белок, входящий в группу толл-подобных рецепторов, обеспечивающих функционирование врождённого иммунитета.

https://ru.wikipedia.org/wiki/Толл-подобный_рецептор_2

7. Интерлейкин 6 (IL-6) - интерлейкин, который может действовать как провоспалительный цитокин. Синтезируется активированными макрофагами и T-клетками и стимулирует иммунный ответ.

https://ru.wikipedia.org/wiki/Интерлейкин_6

8. Фактор некроза опухоли (TNF) - внеклеточный белок, многофункциональный провоспалительный цитокин, синтезирующийся в основном моноцитами и макрофагами.

https://ru.wikipedia.org/wiki/Фактор_некроза_опухоли

9. Интерлейкин 1, бета (IL1 β) - провоспалительный цитокин, член семейства интерлейкина 1. Белок IL1β оказывает провоспалительный эффект на ткани и клетки, оказывая влияние на клеточный метаболизм и миграцию, что может использоваться для заселения биосовместимых материалов клетками человека.

https://ru.wikipedia.org/wiki/Интерлейкин_1,_бета

10. Вероятный первоисточник подборок исследований - http://molbiol.ru/forums/index.php?showtopic=603950&st=2050

Исследования взяты отсюда - https://arhivach.ng/thread/735701/