Углеводы ухудшают ожирение печени, активируя воспалительную реакцию (ч.1)

[budetlyanin108]

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) была определена в 1980 году и имеет те же гистологические характеристики, что и алкогольная болезнь печени, за исключением употребления алкоголя. Спустя 40 лет понимание этого заболевания все еще несовершенно. В отсутствие конкретных лекарств для лечения число пациентов с НАЖБП быстро растет, и в настоящее время НАЖБП поражает более четверти населения мира. НАЖБП в основном вызвана малоподвижным образом жизни и чрезмерным потреблением жиров и сахара. Чтобы улучшить или избежать НАЖБП, люди обычно заменяют продукты с высоким содержанием жиров продуктами с высоким содержанием углеводов (особенно крахмалистыми углеводами) как способ снизить потребление калорий и достичь насыщения. Однако исследований, посвященных влиянию потребления углеводов на метаболизм печени у пациентов с НАЖБП, немного, гораздо меньше, чем исследований по потреблению жиров. Кроме того, большинство этих исследований не являются систематическими, что затрудняет выявление механизма. В этом обзоре мы собрали и проанализировали данные исследований на моделях человека и животных и, к удивлению, обнаружили, что углеводы и стеатоз печени могут быть связаны с воспалением. В этом обзоре не только описывается влияние углеводов на НАЖБП и метаболизм липидов в организме, но также анализируются и прогнозируются возможные молекулярные пути углеводов в синтезе липидов печени, которые связаны с воспалением. Кроме того, обсуждаются ограничения недавних исследований и возможные цели регулирования воспаления и липогенеза. В этом обзоре описывается влияние крахмалистых углеводов (сигнала питательных веществ) на НАЖБП с точки зрения воспаления.

• Классификация углеводов и их различные характеристики.

Углеводы состоят из трех элементов - углерода, водорода и кислорода. Углеводы перевариваются и расщепляются после приема на более простые формы, такие как моносахариды (например, глюкоза и фруктоза), дисахариды (например, лактоза) и целлюлоза (рис.  1 ). Хотя эти более простые формы углеводов состоят из схожих элементов, их функции и обменные процессы в организме совершенно различны. Моносахариды и дисахариды включают сахарозу, глюкозу, фруктозу и др. К полисахаридам в основном относятся крахмал и целлюлоза. Крахмалистые углеводы по строению можно разделить на амилозу, амилопектин и резистентный крахмал. Среди крахмалистых углеводов наиболее сильное влияние на уровень постпрандиальной глюкозы в крови оказывает амилопектин, за ним следуют амилоза и резистентный крахмал. Большинство рафинированных крахмалистых углеводов, которые часто встречаются в повседневной жизни, например, в рисе, белой лапше и приготовленных на пару булочках, представляют собой амилопектин, который является «виновником», вызывающим резкое повышение уровня глюкозы в крови после еды. По сравнению с диетой из рафинированного зерна, цельнозерновая диета существенно не меняет чувствительность к инсулину или состав кишечного микробиома, но может снизить массу тела и системное воспаление слабой степени.



Рисунок 1.Переваривание углеводов. Крахмалистые углеводы сначала расщепляются до декстрина, мальтозы и глюкозы амилазой слюны, которая расщепляет полисахариды на короткие цепи. Желудок не участвует в переваривании углеводов; переваривание углеводов преимущественно происходит в тонком кишечнике. В тонком кишечнике углеводы полностью расщепляются до простых сахаров и поступают в кровоток для следующего метаболического процесса.

Текущие знания

• «Карботоксичность»

В 2018 году была предложена концепция «карботоксичности», предполагающая, что неперевариваемые целлюлозой углеводы в некоторой степени токсичны (Ссылка Кремер, Лопес-Отин и Мадео1 ) . Отчет о 25-летнем непрерывном наблюдении за 40 181 смертным случаем показал, что связь между потреблением углеводов и смертностью от всех причин имела U-образную форму. Потребление углеводов в размере 45-55 % ккал/сут приводит к самой низкой смертности от всех причин; когда ежедневное потребление углеводов составляет менее 40 % ккал или превышает 70 % ккал, смертность от всех причин значительно возрастает (Ссылка на Зайдельмана, Клаггетта и Ченга.3 ) , что указывает на то, что углеводы не так безобидны, как мы думали ранее.

• Высокое потребление углеводов приводит к увеличению отложения липидов в печени.

Большое количество исследований показало, что свободные сахара (то есть моносахариды и дисахариды) могут способствовать липогенезу de novo (ДНЛ) в печени, что приводит к накоплению большого количества липидов и приводит к НАЖБП .Ссылка на Сандерса, Ачарджи и Уокера4 ,Ссылка Хаджинс, Паркер и Левин5 ) . Более того, исследования показали, что DNL в печени увеличивается после приема пищи с высоким содержанием углеводов у мышей ob/ob, мышей, получавших западную диету, и здоровых людей, что указывает на потенциальный вред углеводов для стеатоза печени (Ссылка на Сандерса, Ачарджи и Уокера4 ) . Крахмалистые углеводы - это полисахариды, для переваривания и разложения которых требуется больше стадий, чем для свободных сахаров. Однако, поскольку крахмалистые углеводы не имеют такого сильного вкусового стимула, как свободный сахар, они часто случайно попадают в организм в избытке, и, поскольку они являются основным компонентом ежедневного основного продукта питания, потребление крахмалистых углеводов является длительным явлением. Таким образом, мы предполагаем, что долгосрочное потребление углеводов с высоким содержанием крахмала будет иметь такой же эффект, как и эффект свободных сахаров (Справка Антунес, Годой и де Алмейда-Соуза6 ,Ссылка на Мьетт-Коте, Дюррер и Нойдорф7 ) .

Углеводы, вероятно, непосредственно вызывают воспаление

В существующих исследованиях нет прямых доказательств того, что крахмалистые углеводы могут вызывать воспаление, но благодаря интеграции и анализу исходных данных предыдущих исследований есть указания на то, что углеводы могут приводить к воспалению.

Исследование показало, что удаление стеароил-КоА-десатуразы, фермента, ограничивающего скорость синтеза жирных кислот в печени мышей, увеличивает стресс эндоплазматического ретикулума и воспаление у мышей, находящихся на диете с высоким содержанием углеводов. После приема соответствующих липидных метаболитов воспаление значительно уменьшилось (Ссылка Лю, Бурханы и цветы8 ) , что указывает на то, что прием углеводов в условиях нарушения липидного обмена нанесет организму одинаковый вред, и все эти эффекты сопровождались соответствующими изменениями уровня воспаления.

Принимая во внимание вышеупомянутые результаты, мы хотели знать, приводит ли длительное употребление углеводов с высоким содержанием крахмала к хроническому воспалению в организме. Как воспалительное повреждение низкого уровня влияет на НАЖБП? Может ли диета с высоким содержанием крахмалистых углеводов быть вариантом лечения НАЖБП? Как углеводы влияют на НАЖБП? В этом обзоре мы ответим на эти вопросы.

Чтобы дополнительно продемонстрировать взаимосвязь между углеводами, воспалением и НАЖБП, ключевые слова «воспаление, углеводы», «углеводы, НАЖБП» и «диета, НАЖБП, воспаление» использовались для поиска в базах данных PubMed, Clinicalkey, Web of Science и Scopus. . Мы извлекли и собрали клинические исследования, которые отвечали требованиям, описанным ниже.

1. 1.Клинические популяционные данные;
2. 2.Подробные записи о потреблении калорий и углеводов (% ккал/день);
3. 3.Измерение связанных воспалительных показателей, таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), интерлейкин-1β (IL-1β), фактор некроза опухоли α (TNFα) и т. д.
4. 4.Оценка параметров, связанных с содержанием жира в организме, таких как индекс телесного жира (ИМТ), общий триацилглицерин (ТГ), общий холестерин (ОХ) и т. д. (исследования, соответствующие требованию 3 или 4, соответствовали критериям отбора);
5. 5.Статьи, опубликованные с 2016 года по настоящее время;
6. 6.Регулирование структуры питания было предпочтительным в качестве основного метода вмешательства.

Данные выбранных исследований были проанализированы на предмет корреляции между потреблением углеводов и воспалением. Конкретные данные по цитированию и цитированию представлены в Таблице  1 .

Согласно собранным клиническим данным (табл.  1 ), очевидна роль углеводов в условиях нарушения липидного обмена. Для корреляционного анализа мы выбрали даты пациентов с НАЖБП и здоровых людей. Чтобы исключить влияние других метаболических нарушений, у пациентов с НАЖБП не было других заболеваний. Потребление углеводов было разделено на общее потребление углеводов, потребление свободных сахаров и потребление крахмалистых углеводов.

Независимо от пола и возраста больных не выявлено корреляции между общим потреблением углеводов и уровнем воспаления (по уровню экспрессии АЛТ и АСТ) у больных НАЖБП (рис.  2 А, 2 Г). Однако при отдельном анализе влияния крахмалистых углеводов и свободного сахара на воспаление печени корреляция уровня АСТ с этими двумя типами углеводов, имеющими разные метаболические характеристики, значительно улучшилась и имела ту же тенденцию. Корреляция (уровень наклона) крахмалистых углеводов с АСТ (рис. 2 В) и АЛТ (рис.  2 F) показала положительную динамику, такую ​​же, как и для общих углеводов. При этом корреляция крахмалистых углеводов с АЛТ (рис.  2 Б) была значительно сильнее, чем корреляция свободного сахара с АЛТ (рис.  2 Д), что указывает на то, что связь между крахмалистыми углеводами и воспалением, по-видимому, более тесная, чем между воспалением и воспалением. и бесплатный сахар.

По последним данным, основными путями и факторами, приводящими к воспалению при НАЖБП, являются следующие:

Путь PARP-1/PPARα/SIRT1

Рецептор α, активирующий пролифератор пероксисом (PPARα), является сенсором синтеза жирных кислот и считается ключевым фактором жировой дистрофии печени и липидного стеатоза .Отсылка к Танаке, Аояме и Кимуре.9 ,Ссылка на Франклина, Сатьянараяна и Машека.10 ) . В последнее время большое количество исследований показало, что PPARα играет важную роль в балансировании гомеостаза глюкозы .Справочник Питерса и Бэйса11 ) . Более того, PPARα может регулировать липидный обмен и влиять на уровни нижестоящих воспалительных факторов (Ссылка Ли, Чен и Чжоу12 -Ссылка на Ринальди, Донниакуо и Эспозито.15 ) . Путь PPARα регулирует воспаление главным образом посредством пути PPARα-SIRT1. Sirt1 может ингибировать активацию окисления жирных кислот, вызванную жирными кислотами, в то время как снижение окисления жирных кислот приводит к увеличению количества жирных кислот, сырья для липидов, тем самым вызывая накопление липидов и воспаление.

НФ-кБ

NF-κB является очень важным фактором ядерной транскрипции, который участвует в воспалительной реакции, иммунном ответе, реакции на стресс и других процессах, связанных с иммунным воспалением. NF-κB в клетках обычно обнаруживается в субъединицах p65/p50 в димерной форме. В условиях покоя димер NF-κB соединяется с белком-ингибитором NF-κB IκB, образуя тример в цитоплазме. При стимуляции клеток IκB фосфорилируется и отделяется от тримера NF-κB, а активированный NF-κB затем мигрирует в ядро ​​и проявляет свою активность (Ссылка Хинц и Шайдерайт19 ) (рис.  5 Б). Факторы, расположенные ниже NF-κB, включая TNF-α, IL-1, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP1) и т. д., считаются основными причинами воспаления печени и системного воспаления.

...активация сигнального пути NF-κB мочевой кислотой может быть одним из механизмов, с помощью которых углеводы вызывают воспаление печени.

Инфламмасомы

Инфламмасомы представляют собой мультибелковые комплексы, которые собираются рецепторами распознавания образов в цитоплазме и являются важной частью естественной иммунной системы .Справочник де Зете, Пальма и Чжу22 ) . Инфламмасомы рекрутируют и активируют каспазу-1, провоспалительный белок, распознавая молекулы, связанные с патогеном, и сигналы хозяина, тем самым способствуя созреванию предшественников цитокинов и пироптозу, которые вызывают воспаление.

Иммунные клетки и макрофаги в печени

И иммунные клетки, и макрофаги в печени играют жизненно важную роль в обеспечении иммунного ответа и регулировании уровня воспаления в организме.

В-клетки печени могут экспрессировать высокие уровни IL-6 и TNFα и проявлять значительное воспаление при стимуляции липополисахаридами .Ссылка Чжан, Цзян и Ли26 ) . Предыдущее исследование показало, что макрофаги могут опосредовать сигнальный путь трансмембранного белка 173 (TMEM173 или STING) и активировать врожденный иммунный ответ, регулируемый интерфероном I типа. После нокаута STING уровни мРНК N-концевой киназы фосфорилирования c-JUN, p65, TNFα, IL-1β и IL-6 были значительно снижены, что привело к уменьшению воспаления и фиброза печени (Ссылка Луо, Ли и Ма27 ) .

Купферовские клетки печени участвуют в иммунитете печени, поддерживают стабильность среды организма и противостоят инвазии чужеродных патогенов (рис.  5 В). Регенерация гепатоцитов стимулируется длительным высвобождением TNF-α и IL-1β. Эксперименты in vivo показали, что холестерин может стимулировать клетки Купфера к секреции IL-1β, что, возможно, является причиной того, что у пациентов с ожирением печени обычно наблюдается слабое воспаление .Ссылка на Мридху, Ври и Робертсона.23 ) . Из-за наличия воспаления дополнительное вмешательство с высоким содержанием углеводов усугубит ухудшение жировой дистрофии печени и приведет к распространению воспаления.

Путь МАРК

Сигнальные пути MAPK в основном включают пути ERK, JNK и P38, которые в настоящее время признаны основными путями, генерирующими воспаление (рис.  5 А- 5 В).

Печень является нелипидным органом хранения, а содержание липидов является результатом двойного действия: продукции липидов и их клиренса. Исследования показали, что переносчик липидов CD36 может вызывать воспаление печени, активируя JNK .Ссылка Хуан, Ву и Чжан28 ) . Когда пальмитоилирование CD36 ингибируется в клетках печени HepG2, уровень комплекса CD36/Fyn/Lyn снижается, что приводит к меньшему поступлению жирных кислот в клетки. Кроме того, ингибирование сигнального пути JNK снимает воспаление (Справка Чжао, Чжан и Ло29 ) . Было доказано, что высокое содержание углеводов увеличивает экспрессию CD36, что приводит к увеличению транспорта жирных кислот в печень и активации JNK, что дает возможное объяснение того, почему отложение липидов и воспаление всегда связаны.

Сигнальный путь TLR4

Toll-подобный рецептор 4 (TLR4) принадлежит к высококонсервативному семейству рецепторов, семейству модельных рецепторов. TLR4 функционирует, распознавая субпаттерны, связанные с консервативными патогенами, и, следовательно, представляет собой первую линию защиты от них. Кроме того, TLR4 связан с эндогенными молекулами, вызванными воспалительным повреждением (Ссылка Лу, Хан и Лю30 ) (рис.  5 А). Таким образом, TLR4 является ключевым рецептором, запускаемым провоспалительной реакцией на экзогенные и эндогенные лиганды, опосредованной инфекционными стимулами, и играет ключевую роль в качестве усилителя воспалительной реакции .Ссылка на Цзя, Чанг и Цянь31 ) . TLR4 приводит к выработке воспалительных цитокинов путем активации MAPK, N-концевой киназы JUN, p38, ERK1/2 и киназного комплекса IκB (IKK). Классическая модель воспаления печени, индуцированного липополисахаридом, происходит за счет активации сигнального пути TLR4. В дополнение к классическому пути NF-κB, деградация белка TLR4, опосредованная лизосомальными дефектами, является еще одним ключевым процессом стеатогепатита .Ссылка Чжао, Чжан и Гун32 ) .

Активные формы кислорода (АФК)

АФК происходят из широкого спектра источников, включая дыхательную цепь митохондрий, систему цитохрома P450 (CYP450), аутоокисление белков гема, комплекс НАДФН-оксидазы, ксантиноксидазу и другие клеточные системы. Клетки воспаления, такие как макрофаги, нейтрофилы и моноциты, мигрируют к инфицированным участкам и атакуют захватчиков в условиях воспаления. В результате патогенные микроорганизмы, посредники или инфицированные клетки погибают и разлагаются. Одновременно выделение большого количества активных радикалов кислорода приводит к окислительному стрессу (Справка Мазат, Девин и Рансак33 ) . Если здоровые ткани не реконструируются вовремя, хроническое воспаление заставит иммунную систему постоянно производить низкие концентрации молекул, таких как простагландины и NF-κB. Чрезмерное количество АФК поддерживает активацию NF-κB в течение длительного времени, что приводит к непрерывному высвобождению медиаторов воспаления, тем самым вызывая хроническое воспаление .Ссылка на Нисра, Шаха и Гэнли34 ) (рис.  5 Г). Воспаление, вызванное крахмалистыми углеводами, является формой хронического воспаления. Более того, повышение уровня мочевой кислоты, вызванное высоким потреблением углеводов, не только вызывает резистентность к инсулину, но и увеличивает окислительный стресс митохондрий .Ссылка на Юрашека, Макадамса-Демарко и Гельбера.25 ) .

Потребление липидов очень важно для производства CYP, а CYP участвует в метаболизме жирных кислот .Ссылка на Даса, Вейгла и Арнольда35 ) . Хотя потребление липидов при диете с высоким содержанием углеводов низкое, наши исследования показали, что диета с высоким содержанием углеводов также увеличивает экспрессию CYP, что способствует генерации окислительного стресса и АФК и приводит к воспалению. То же исследование подтвердило наши выводы о том, что при ингибировании CYP450 2E1 облегчается жировое заболевание печени, вызванное диетой с высоким содержанием жиров (Отсылка к Цзянь, Ао и Ву.36 ) . Диета с высоким содержанием жиров и сахарозы увеличивает экспрессию Cyp1a2 всего за 1 неделю, а экспрессия мРНК Cyp1a1 , 2b10 и 2c29 значительно увеличивается после 12-недельного диетического воздействия. Ресвератрол, полифенольный антиоксидант, уменьшает накопление липидов после введения мышам с НАЖБП, но не меняет экспрессию CYP, указывая на то, что CYP регулирует выработку АФК в обратном направлении .Отсылка к Цзянь, Ао и Ву.36 ) .

Окислительный стресс вызван высоким уровнем АФК, что приводит к апоптозу и некрозу. АФК также могут вызывать цепную реакцию между свободными радикалами и ненасыщенными жирными кислотами с образованием токсичных липидных промежуточных продуктов .Справка Люнг и Ньето37 ) . Кроме того, углеводы, вероятно, активируют АФК через CYP, что усугубляет нарушения липидного обмена из-за окислительного стресса.

Продолжение: https://budetlyanin108.livejournal.com/3793032.html?newpost=1