Ученые описали молекулярный механизм, вызывающий родовые схватки.
В настоящее время существует несколько типов эффективной терапии для предотвращения преждевременных родов. Такое разнообразие объясняется тем, что молекулярные механизмы, лежащие в основе сокращений матки, до сих пор до конца не выяснены. Внести ясность в этот вопрос решила исследовательская группа из Юго-Западного Медицинского Центра при Техасском Университете в Далласе (University of Texas Southwestern Medical Center) (США) под руководством биохимика Кэрол Мендельсон (Carole Mendelson).
Результаты исследований, опубликованные в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, помогут в разработке терапии для предотвращения преждевременных родов - основной причины гибели и инвалидности новорожденных в развитых странах.
Известно, что гормон прогестерон играет важную роль в индукции родовых схваток у млекопитающих. У мыши уровень прогестерона остается высоким на протяжении всей беременности, а при его резком снижении начинаются родовые схватки. У человека при наступлении родовых схваток уровень прогестерона падает не столь резко, однако при этом снижается чувствительность рецепторов прогестерона, что вызывает наступление родовых схваток.
Ученые проанализировали изменения экспрессии генов в клетках мышечной стенки матки (миометрия) у мыши в начале родовых схваток и выяснили, что снижение уровня прогестерона приводит к изменениям экспрессии небольших молекул РНК, называемых микроРНК (миРНК). Кэрол Мендельсон и ее коллеги обнаружили, что перед началом родов в клетках миометрия значительно возрастает количество миРНК, относящихся к семейству miR-200.
Наблюдая за экспрессией генов в клетках миометрия мыши, ученые обнаружили сложное взаимодействие между этими миРНК и двумя классами генов, называемых ZEB1 и ZEB2. Эти гены чувствительны к уровню прогестерона и активно экспрессируются в период беременности, когда уровень гормона высок. Продукты этих генов подавляют работу других генов, кодирующих такие белки, как рецептор окситоцина и коннексин-43, отвечающих за мышечное сокращение при схватках. Белок ZEB1 также подавляет продукцию молекулы miR-200.
Когда уровень прогестерона снижается (перед началом родов), уровень ZEB1 также падает, что приводит к повышению количества молекул miR-200 в клетке, стимулирующих собственную экспрессию по механизму положительной обратной связи.
«Это значит, что для начала сокращений матки при родах только ингибирования рецепторов окситоцина и коннексина-43 белками ZEB1 и ZEB2 недостаточно, и осуществляется дополнительная регуляция этих генов с помощью микроРНК», - говорит руководитель исследования.
Чтобы убедиться, что у человека эти процессы происходят аналогичным образом, ученые изучили экспрессию генов на культуре клеток миометрия человека. «Это семейство миРНК высоко консервативно у мыши и человека, и, похоже, что механизмы тоже схожи», - говорит Мендельсон.
Исследователи считают, что у многих женщин роды начинаются преждевременно из-за бактериальных инфекций, приводящих к воспалению и нарушению молекулярной регуляции процесса. Они создали 2 модели преждевременных родов на мышах. Одна модель заключалась в действии на беременную мышь гормонов, провоцирующих роды, другая - в стимуляции у беременной мыши воспаления путем введения в полость матки липополисахаридов клеточных стенок бактерий. Было обнаружено, что уровни миРНК, белков ZEB1/2 и белковых продуктов генов, связанных с сокращением матки, в обеих моделях изменяются так же, как и при нормальных родах. «Белки класса ZEB экспрессируются в разных типах клеток, поэтому никому раньше не приходило в голову, что они могут быть связаны с беременностью и родами», - говорит Мендельсон. По ее мнению, терапия для предотвращения преждевременных родов должна быть основана на ингибировании миРНК: «Следующим нашим шагом будет поиск антагонистов миРНК, подавляющих работу этих молекул».
