Критерии выбора рекомендованных и альтернативных методов лечения урогенитальных инфекций
В.И. Кисина, В.П. Ковалык, Г.Л. Колиева, ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ
Воспалительные заболевания мочеполовых органов, обусловленные патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, продолжают оставаться серьезной проблемой в связи с возможностью развития тяжелых осложнений, связанных с репродуктивной функцией. Так, на лечение только осложнений хламидийной инфекции в США тратится около 4 млрд долларов. Социальное значение обсуждаемых заболеваний обусловлено как снижением фертильности, так и увеличением прямых и непрямых затрат, связанных со снижением качества жизни больных. Известно, что частота воспалительных заболеваний гениталий резко возрастает с дебютом половой жизни, что, несомненно, свидетельствует о превалирующей роли инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) в генезе этих заболеваний.
К настоящему времени четко разработан и понятен подход к терапии гонококковой, трихомонадной, хламидийной, герпетической инфекций,
урогенитальному кандидозу. Подготовлены или находятся в стадии разработки протоколы ведения больных по соответствующей инфекции. Что же касается тактики врача при обнаружении условно-патогенных микроорганизмов, таких как генитальные микоплазмы, гарднереллы, мнения исследователей порой прямо противоположны: от признания их абсолютными патогенами и назначения лечения при всех случаях обнаружения до полного игнорирования их роли в патологии урогенитальной сферы.
На сегодняшний день практически все исследователи признают несомненную этиологическую роль C. trachomatis в развитии воспалительных заболеваний урогенитальной сферы и, следовательно, необходимость ее эрадикации.
Текущие рекомендации CDC (Атланта, США), а также европейских стандартов включают следующие рекомендуемые схемы лечения неосложненной хламидийной инфекции [1, 2]:
азитромицин 1,0 г внутрь однократно
или
доксициклин по 100 мг 2 раза в день внутрь в течение 7 дней.
Остановимся на указанных выше лекарственных препаратах более подробно.
Доксициклин - полусинтетический антибиотик из группы тетрациклинов - был создан в 1967 г. и на протяжении многих лет широко применяется в клинической практике. По химической структуре он представляет собой 6-диокси-5-окситетрациклин и имеет механизм действия, общий для всех тетрациклинов. При клинически достижимых концентрациях он действует бактериостатически, нарушая синтез белка в микробной клетке путем связывания с 30 S - субъединицей РНК рибосом. В последние годы не регистрируются новые антибиотики тетрациклинового ряда. Весь прогресс, касающийся антибиотиков этой группы, заключается в совершенствовании уже известных препаратов. Так, например, улучшается фармакокинетика антибиотика за счет изменения его растворимости и всасываемости. Соответственно улучшается и переносимость таких препаратов. Примером может служить - доксициклин моногидрат, который переносится заметно лучше, чем отечественный доксициклин. В этой форме он обладает меньшим раздражающим действием на слизистую оболочку пищеварительного тракта по сравнению с доксициклином в форме гидрохлорида. Риск развития побочных эффектов при применении доксициклина моногидрата минимален.
Доксициклина моногидрат показал высокую эффективность в лечении различных форм хламидийной инфекции. Так, Мавров И.И. [4] в сравнительном исследовании различных препаратов при лечении неосложненного и осложненного мочеполового хламидиоза получил данные об элиминации C. trachomatis в большинстве наблюдений. Особенно был отмечен минимальный риск развития нежелательных лекарственных реакций. Лишь в единичных случаях развивались такие побочные явления, как дискомфорт и чувство тяжести в эпигастральной области.
Азитромицин является полусинтетическим антибиотиком широкого спектра действия, первым представителем подкласса азалидов, несколько отличающихся по структуре от классических макролидов. Получен путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода. Данная структурная перестройка обусловливает значительное повышение кислотоустойчивости препарата - в 300 раз по сравнению с классическим представителем макролидов - эритромицином.
Азитромицин реализует свое антибактериальное действие путем связывания с 50 S - субъединицей рибосомы микробной клетки и нарушения синтеза белка.
Подобно другим макролидам, азитромицин обладает в основном бактериостатическим эффектом, но, благодаря способности создавать очень большие внутриклеточные концентрации, на многие патогены, находящиеся внутри клеток, может действовать бактерицидно [27].
Важной фармакокинетической особенностью азитромицина является создание высоких и стабильных концентраций в тканях и средах репродуктивных органов, причем это достигается даже при однократном приеме. Так, через 24 часа после однократного приема азитромицина в дозе 1,0 г уровень препарата в ткани предстательной железы составляет 94 мг/л, через 48 часов - 54 мг/л, и даже через 3 недели он остается выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для C. trachomatis - одного из наиболее частых возбудителей простатита [18]. Высокие концентрации азитромицина, превышающие МПК для N. gonorrhoeae, C. trachomatis и U. urealyticum, создаются также в соке простаты и сперме [20]. Концентрации азитромицина в слизистой цервикального канала в первый день после приема 1,0 г (однократно) в 9,5 раз, а через 7 дней - в 5,5 раз превышали концентрации препарата в сыворотке [19]. Отмечено накопление антибиотика и в других органах малого таза у женщин [27].
К дополнительным достоинствам азитромицина следует отнести его хорошую переносимость и низкий уровень побочных эффектов (один из самых низких среди известных на сегодняшний день макролидов).
Результаты клинических исследований показали, что азитромицин и доксициклин обладают практически одинаково высокой эффективностью (94,9 и 95,9 % соответственно) в лечении хламидийной инфекции [3]. Эти исследования проводились в основном в популяциях, где имелась возможность проведения последующего наблюдения пациентов, а строгое выполнение рекомендаций при 7-дневном курсе лечения было приемлемым. В популяциях, где существует возможность несоблюдения режима приема препаратов, применение азитромицина более оправдано с точки зрения стоимости/эффективности из-за однократно назначаемой дозы, прием которой может быть проконтролирован врачом непосредственно.
В течение ряда лет в России успешно применяется отечественный азитромицин под торговым названием Азитрокс производства ООО «Фармстандарт», Россия. Препарат выгодно отличается от зарубежного аналога - оригинального препарата Сумамед производства АО «Плива», Хорватия своей ценой.
Для сравнения фармакокинетических характеристик Азитрокса и Сумамеда было проведено открытое клиническое перекрестное исследование этих двух лекарственных средств. Два исследуемых препарата последовательно принимались испытуемыми внутрь с интервалом 14 дней. Забор крови производился непосредственно перед и в течение 48 часов после приема препарата (всего по 10 образцов от каждого участника исследования). Характеристика препаратов включала максимальную концентрацию антибиотика (Сmax), время ее достижения (tmax) и площадь под кривой «концентрация - время» (AUC48h) в пределах от нуля до момента забора последней пробы крови. Усредненные фармакокинетические параметры Азитрокса оказались аналогичными таковым Сумамеда. Таким образом, отечественный препарат Азитрокс является биоэквивалентным референтному препарату Сумамед.
Следует отметить, что Европейские стандарты лечения неосложненной хламидийной инфекции предусматривают также альтернативные схемы:
эритромицин основание 500 мг перорально 4 раза в день в течение 7 дней,
или
офлоксацин 200 мг перорально, 2 раза в день в течение 7 дней,
или
рокситромицин 150 мг перорально, 2 раза в день в течение 7 дней,
или
кларитромицин 250 мг перорально, 2 раза в день в течение 7 дней.
Препараты указаны в альтернативных схемах, не имеют каких-либо преимуществ между собой и рассматриваются как равнозначные.
Представляется важным акцентировать внимание практикующих врачей на отличиях рекомендуемых и альтернативных схем лечения.
Рекомендуемые схемы обеспечивают наилучшее соотношение между необходимой эффективностью лечения и доказанной безопасностью применения.
Альтернативные же схемы обеспечивают приемлемые результаты лечения при отсутствии возможности использования рекомендуемых схем в силу различных обстоятельств (индивидуальной непереносимости лекарственного средства или любого из его компонентов, возрастных ограничений, наличия сопутствующих соматических заболеваний, беременности или лактации).
Также хотелось бы обратить внимание, что из всех представленных выше схем (рекомендуемых и альтернативных) единственным препаратом для однократного приема является азитромицин; все остальные лекарственные препараты необходимо принимать не менее 7 дней.
В соответствии с Методическими материалами ГУ «ЦНИКВИ МЗ РФ» по диагностике и лечению наиболее распространенных ИППП и заболеваний кожи при лечении рецидивирующего хламидиоза, хламидиоза верхних отделов мочеполовой системы, органов малого таза и других органов применяются рассмотренные выше лекарственные препараты в течение 14-21 дней, в зависимости от тяжести течения заболевания. Предпочтительным является назначение:
азитромицина 1,0 г однократно 1 раз в неделю в течение 3 недель;
курсовая доза 3,0 г
или
джозамицина 500 мг внутрь 2 раза в сутки 14 дней.
Актуальной проблемой является тактика лечебных мероприятий при урогенитальном хламидиозе беременных, при этом рекомендованными препаратами в соответствии с Европейским руководством по ведению больных ИППП являются:
эритромицин 500 мг 4 раза в день в течение 7 дней,
или
амоксициллин 500 мг внутрь 3 раза в день 7 дней,
или
джозамицин 750 мг 2 раза в день 7 дней.
В альтернативных схемах используется азитромицин в дозе 1,0 г однократно.
Эритромицин обладает достаточно высокой эффективностью - 83-95 % [22, 23]. Однако, по данным различных авторов, нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются у 38-58 % пациенток, что нередко приводит к отказу от приема этого препарата. Кроме того, высокая курсовая доза и необходимость 4-кратного приема значительно ограничивают применение эритромицина [24, 25].
Амоксициллин является полусинтетическим антибиотиком группы пенициллинов III поколения. Применение пенициллинов во время беременности имеет почти полувековую историю, поэтому их безопасность не вызывает сомнений. Об этом говорят и проведенные исследования влияния амоксициллина на исход беременности. Так, Jepsen P. и соавторы при изучении свыше 400 женщин, принимавших амоксициллин во время беременности, не выявили каких-либо отклонений в исходе беременности по сравнению с контрольной группой, состоявшей из 10 000 женщин, не принимавших этот препарат во время и за три месяца до беременности [21]. Рекомендации по применению амоксициллина для лечения хламидийной инфекции поначалу вызывали у специалистов недоумение: известно, что пенициллины не действуют на C. trachomatis. Тем не менее, в сравнительном исследовании (РКИ) с азитромицином 7-дневный курс лечения амоксициллином 500 мг три раза в день показал сходные результаты как в оценке эффективности, так и в переносимости [11]. Эффективность амоксициллина продемонстрирована также и в других работах [7-9]. Рекомендации CDC (Атланта, США) состоят в применении амоксициллина в случае неэффективности лечения эритромицином.
С 2001 г. Европейское руководство по ИППП предусматривает применение джозамицина для лечения хламидийной инфекции у беременных. Этот препарат является представителем 16-членных макролидов и применяется более 10 лет в клиниках Германии и других европейских стран. Так, G. Rig way получил хорошие результаты при лечении хламидийной инфекции у беременных, применяя джозамицин по 500 мг дважды в день на протяжении 7 дней. Однако при исследовании различных режимов лечения: по 500 мг дважды в день на протяжении 12 дней и по 750 мг дважды в день в течение 7 дней - было установлено, что более эффективно применять высокие дозы джозамицина за короткое время [26].
Ряд сравнительных рандомизированных исследований подтверждают также высокую эффективность азитромицина при однократном пероральном приеме в дозе 1 г (97-100 %), значительное снижение частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (7,4 % в сравнении с таковой при использовании эритромицина 38,8 %), отсутствие неблагоприятного влияния на плод [24, 25]. В многоцентровом исследовании, включавшем 347 пациенток, микробиологическая излеченность при применении азитромицина была достигнута в 97 % случаев, а клиническая излеченность - в 86 % случаев. Таким образом, максимальная терапевтическая и экономическая эффективность в сочетании с хорошей переносимостью, удобством применения и безопасностью позволяют рассматривать азитромицин как альтернативный препарат в лечении урогенитального хламидиоза беременных.
В последнее десятилетие возросло количество воспалительных заболеваний мочеполовых органов, при которых не обнаруживают N. gonorrhoeae и/или C. trachomatis. Исследователями из США предложен термин «негонококковые нехламидийные уретриты». Этиологическими агентами при таких уретритах могут являться генитальные микоплазмы (U. urealyticum, M. genitalium). В недавних работах с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (PCR-Real time) была продемонстрирована роль Mycoplasma genitalium при рецидивирующем уретрите [16]. Показана также роль других генитальных микоплазм в развитии этого заболевания, в частности Ureaplasma urealyticum.
Большинство исследователей считают, что критериями назначения этиологической терапии при выявлении генитальных микоплазм являются:
клинические и лабораторные признаки воспалительного процесса в органах мочеполовой системы;
результаты комплексного микробиологического обследования на наличие патогенных и условно-патогенных микроорганизмов с количественным обнаружением генитальных микоплазм >104 ЦОЕ/мл);
предстоящие оперативные или другие инвазивные мероприятия на органах мочеполовой системы (гистероскопия, трансуретральная резекция, деструкция кондилом, введение внутриматочных контрацептивов, крио-, электро-, лазеротерапия эктопии шейки матки и др.).
бесплодие, когда кроме генитальных микоплазм не установлено других его причин;
оценка акушерско-гинекологического анамнеза, течения настоящей беременности.
Схемы лечения в этом случае не отличаются от схем лечения хламидийной инфекции. При этом хотелось бы особо отметить, что при изучении эволюции антибиотикочувствительности микоплазм было отмечено, что за период с 2001 по 2003 г. возросло количество резистентных штаммов к рокситромицину, кларитромицину, левофлоксацину и клиндамицину. В то же время частота антибиотикоустойчивости к азитромицину, джозамицину, доксициклину и миноциклину не изменилась.
Следующим аспектом ведения больных с воспалительными заболеваниями мочеполовых органов является предположительный диагноз и эмпирическая терапия.
Предположительный диагноз и последующее эмпирическое лечение может быть проведено в случае, если у пациентов присутствуют симптомы хламидийной инфекции или имелся половой контакт с больным хламидийной инфекцией. Лечение в этих случаях может быть назначено до получения результатов исследований.
Критериями для эмпирического лечения являются:
наличие уретрита или эпидидимита у мужчин;
диагноз цервицита или воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин;
наличие у сексуального партнера цервицита, ВЗОМТ, уретрита, эпидидимита, хламидийной или гонококковой инфекции;
жертвы сексуального насилия.
Кроме этого, в популяциях с высокой частотой хламидийной инфекции при выявлении гонококкового уретрита, цервицита или проктита пациенты должны получить антихламидийное лечение. Предпочтение отдается однократному приему азитромицина 1,0 г.
Ни один пациент с хламидийной инфекцией не может считаться адекватно пролеченным до тех пор, пока не пролечены его сексуальные партнеры. Лечение сексуальных партнеров является чрезвычайно важным для контроля над заболеваемостью по следующим причинам:
лечение сексуальных партнеров предотвращает реинфекцию первичных пациентов;
повторная инфекция чаще, чем первичная, вызывает осложнения, ассоциированные с хламидийной инфекцией (ВЗОМТ, эктопическая беременность, хронические тазовые боли и бесплодие);
сексуальные партнеры часто не предъявляют жалоб либо не обращают на них внимания, поэтому они не обращаются за медицинской помощью.
Снижение частоты реинфицирования и распространения хламидийной инфекции оказывает значительное влияние на уровень заболеваемости в популяции, в связи с этим после назначения лечения пациенту следующей важной задачей клинициста является обследование и лечение сексуальных партнеров. По возможности должны быть уведомлены все лица, имевшие половой контакт с больным хламидийной инфекцией за 60 дней до появления у него симптомов заболевания или до получения положительного лабораторного теста. Уведомление должны проводить как сами пациенты, так и персонал медицинских учреждений.
Последнее десятилетие ознаменовалось серьезными успехами в изучении биологии и иммунологии многих ИППП. Изучены механизмы работы медиаторов воспаления, состояние иммунологической реактивности при воспалительных процессах мочеполовых органов. К сожалению, подобные исследования часто используют для обоснования применения иммуномодулирующих препаратов для лечения ИППП. Также в условиях отсутствия единых стандартов диагностики и лечения ИППП часто можно встретить использование энзимных препаратов, комбинированного назначения антибактериальных препаратов, применение различного рода местных антисептиков и других мероприятий, доказательная сила которых сомнительна. В связи с этим актуальной является разработка федеральных протоколов ведения больных ИППП. Некоторые из них (протоколы ведения больных «Гонококковая инфекция», «Сифилис», «Урогенитальный трихомониаз») уже утверждены приказами Минздравсоцразвития России, другие («Урогенитальных хламидиоз», «Генитальный герпес», «Аногенитальные бородавки», «Бактериальный вагиноз», «Урогенитальный кандидоз» и др.) находятся в стадии разработки и апробации.
Литература
Center for Diseases Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2002. MMWR 2002;51(No. RR-6).
European STD guidelines. 2003.
Lau C.-Y., Qureshi A.K. Azithromycin versus doxycycline for genital chlamydial infections: A meta-analysis of randomised clinical trials. Sex Transm Dis 2002;29:497-502.
Мавров И.И. Оценка эффективности доксициклина моногидрата при лечении больных мочеполовым хламидиозом. Дерматологiя та венерологiя. 2001. № 2 (12).
Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и заболеваний кожи / Под ред. А.А. Кубановой. Москва, 2003.
Jacobson G.F., Autry A.M., Kirby R.S., Liverman E.M., Motley R.U. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2001 Jun;184(7):1352-4; discussion 1354-6.
Miller .JM., Martin D.H. Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women. Drugs. 2000 Sep;60(3):597-605.
Brocklehurst P., Rooney G. Interventions for treating genital chlamydia trachomatis infection in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000054.
Silverman N.S., Sullivan M., Hochman M., Womack M., Jungkind D.L. A randomized, prospective trial comparing amoxicillin and erythromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1994 Mar;170(3):829-32.
Magat A.H., Alger L.S., Nagey D.A., Hatch V., Lovchik J.C. Double-blind randomized study comparing amoxicillin and erythromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Obstet Gynecol. 1993 May;81(5 ( Pt 1)):745-9.
Jacobson G.F., Autry A.M., Kirby R.S. et al. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2001;184:1352-1356.
Kacmar J., Cheh E., Montagno A. et al. A randomized trial of azithromycin versus amoxicillin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 2001;9:197-202.
Samra Z. et al. // In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996: abstr. 2.04.
Bisetti A. et al. // In: The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice, 1994: abstr. 271.
Dermatol Clin. 1998 Oct;16(4):727-33, xi.
Takashi Deguchi et al. Longitudinal Quantitative Detection by Real-Time PCR of Mycoplasma genitalium in First-Pass Urine of Men with Recurrent Nongonococcal Urethritis. Journal of Clinical Microbiology, October 2002, p. 3854-3856, Vol. 40, No. 10, 0095-1137.
Taylor-Robinson, D. 2002. Mycoplasma genitalium-an up-date. Int. J. STD AIDS 13:145-151.
LeBel М., Gregoire М., Vallee F. et al. Prostate tissue concentrations following a single 1 gm dose of azithromycin. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996: abstr. 4.15.
Worm A.-M., Osterling A. Azithromycin levels in cervical mucous and plasma after a single oral dose. In: The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice, 1994: abstr. 200.
LeBel М., Bisson S., Allard S. et al. Prostatic fluid and ejaculate penetration of single 1 g dose azithromycin. In: The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice, 1994: abstr. 201.
Jepsen P., Skriver M.V., Floyd A. et al. A population-based study of maternal use of amoxicillin and pregnancy outcome in Denmark. Br J Clin Pharmacol. 2003 Feb;55(2):216-
Centers for Disease Control and Prevention Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases // MMWR -2002, v-51, N-RR-6, P.34.
Miller J.M., Martin D.H. Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women // Drugs-2000. 60(3): 597-605.
Adair C.D., Gunter M., Stovall T.G. et al. Chlamydia in pregnancy: a randomized trial of azithromycin and erythromycin // Obstet.Gynecol. 1998, Feb.; 91(2): 165-168.
Wehben H.A., Rugeirio R.M., Skahem S., Lopes G. Single-dose azithromycin for Chlamydia in pregnant women // J.Reprod.Med. 1998, 43(6): 509-514.
Soltz-Szots J., Schneider S., Niebauer B. et al. Significance of the dose of josamycin in the treatment of chlamydia infected pregnant patients. Z Hautkr. 1989 Feb 15;64(2):129-31.
Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике, 2002.
Воспалительные заболевания мочеполовых органов, обусловленные патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, продолжают оставаться серьезной проблемой в связи с возможностью развития тяжелых осложнений, связанных с репродуктивной функцией. Так, на лечение только осложнений хламидийной инфекции в США тратится около 4 млрд долларов. Социальное значение обсуждаемых заболеваний обусловлено как снижением фертильности, так и увеличением прямых и непрямых затрат, связанных со снижением качества жизни больных. Известно, что частота воспалительных заболеваний гениталий резко возрастает с дебютом половой жизни, что, несомненно, свидетельствует о превалирующей роли инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) в генезе этих заболеваний.
К настоящему времени четко разработан и понятен подход к терапии гонококковой, трихомонадной, хламидийной, герпетической инфекций,
урогенитальному кандидозу. Подготовлены или находятся в стадии разработки протоколы ведения больных по соответствующей инфекции. Что же касается тактики врача при обнаружении условно-патогенных микроорганизмов, таких как генитальные микоплазмы, гарднереллы, мнения исследователей порой прямо противоположны: от признания их абсолютными патогенами и назначения лечения при всех случаях обнаружения до полного игнорирования их роли в патологии урогенитальной сферы.
На сегодняшний день практически все исследователи признают несомненную этиологическую роль C. trachomatis в развитии воспалительных заболеваний урогенитальной сферы и, следовательно, необходимость ее эрадикации.
Текущие рекомендации CDC (Атланта, США), а также европейских стандартов включают следующие рекомендуемые схемы лечения неосложненной хламидийной инфекции [1, 2]:
азитромицин 1,0 г внутрь однократно
или
доксициклин по 100 мг 2 раза в день внутрь в течение 7 дней.
Остановимся на указанных выше лекарственных препаратах более подробно.
Доксициклин - полусинтетический антибиотик из группы тетрациклинов - был создан в 1967 г. и на протяжении многих лет широко применяется в клинической практике. По химической структуре он представляет собой 6-диокси-5-окситетрациклин и имеет механизм действия, общий для всех тетрациклинов. При клинически достижимых концентрациях он действует бактериостатически, нарушая синтез белка в микробной клетке путем связывания с 30 S - субъединицей РНК рибосом. В последние годы не регистрируются новые антибиотики тетрациклинового ряда. Весь прогресс, касающийся антибиотиков этой группы, заключается в совершенствовании уже известных препаратов. Так, например, улучшается фармакокинетика антибиотика за счет изменения его растворимости и всасываемости. Соответственно улучшается и переносимость таких препаратов. Примером может служить - доксициклин моногидрат, который переносится заметно лучше, чем отечественный доксициклин. В этой форме он обладает меньшим раздражающим действием на слизистую оболочку пищеварительного тракта по сравнению с доксициклином в форме гидрохлорида. Риск развития побочных эффектов при применении доксициклина моногидрата минимален.
Доксициклина моногидрат показал высокую эффективность в лечении различных форм хламидийной инфекции. Так, Мавров И.И. [4] в сравнительном исследовании различных препаратов при лечении неосложненного и осложненного мочеполового хламидиоза получил данные об элиминации C. trachomatis в большинстве наблюдений. Особенно был отмечен минимальный риск развития нежелательных лекарственных реакций. Лишь в единичных случаях развивались такие побочные явления, как дискомфорт и чувство тяжести в эпигастральной области.
Азитромицин является полусинтетическим антибиотиком широкого спектра действия, первым представителем подкласса азалидов, несколько отличающихся по структуре от классических макролидов. Получен путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода. Данная структурная перестройка обусловливает значительное повышение кислотоустойчивости препарата - в 300 раз по сравнению с классическим представителем макролидов - эритромицином.
Азитромицин реализует свое антибактериальное действие путем связывания с 50 S - субъединицей рибосомы микробной клетки и нарушения синтеза белка.
Подобно другим макролидам, азитромицин обладает в основном бактериостатическим эффектом, но, благодаря способности создавать очень большие внутриклеточные концентрации, на многие патогены, находящиеся внутри клеток, может действовать бактерицидно [27].
Важной фармакокинетической особенностью азитромицина является создание высоких и стабильных концентраций в тканях и средах репродуктивных органов, причем это достигается даже при однократном приеме. Так, через 24 часа после однократного приема азитромицина в дозе 1,0 г уровень препарата в ткани предстательной железы составляет 94 мг/л, через 48 часов - 54 мг/л, и даже через 3 недели он остается выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для C. trachomatis - одного из наиболее частых возбудителей простатита [18]. Высокие концентрации азитромицина, превышающие МПК для N. gonorrhoeae, C. trachomatis и U. urealyticum, создаются также в соке простаты и сперме [20]. Концентрации азитромицина в слизистой цервикального канала в первый день после приема 1,0 г (однократно) в 9,5 раз, а через 7 дней - в 5,5 раз превышали концентрации препарата в сыворотке [19]. Отмечено накопление антибиотика и в других органах малого таза у женщин [27].
К дополнительным достоинствам азитромицина следует отнести его хорошую переносимость и низкий уровень побочных эффектов (один из самых низких среди известных на сегодняшний день макролидов).
Результаты клинических исследований показали, что азитромицин и доксициклин обладают практически одинаково высокой эффективностью (94,9 и 95,9 % соответственно) в лечении хламидийной инфекции [3]. Эти исследования проводились в основном в популяциях, где имелась возможность проведения последующего наблюдения пациентов, а строгое выполнение рекомендаций при 7-дневном курсе лечения было приемлемым. В популяциях, где существует возможность несоблюдения режима приема препаратов, применение азитромицина более оправдано с точки зрения стоимости/эффективности из-за однократно назначаемой дозы, прием которой может быть проконтролирован врачом непосредственно.
В течение ряда лет в России успешно применяется отечественный азитромицин под торговым названием Азитрокс производства ООО «Фармстандарт», Россия. Препарат выгодно отличается от зарубежного аналога - оригинального препарата Сумамед производства АО «Плива», Хорватия своей ценой.
Для сравнения фармакокинетических характеристик Азитрокса и Сумамеда было проведено открытое клиническое перекрестное исследование этих двух лекарственных средств. Два исследуемых препарата последовательно принимались испытуемыми внутрь с интервалом 14 дней. Забор крови производился непосредственно перед и в течение 48 часов после приема препарата (всего по 10 образцов от каждого участника исследования). Характеристика препаратов включала максимальную концентрацию антибиотика (Сmax), время ее достижения (tmax) и площадь под кривой «концентрация - время» (AUC48h) в пределах от нуля до момента забора последней пробы крови. Усредненные фармакокинетические параметры Азитрокса оказались аналогичными таковым Сумамеда. Таким образом, отечественный препарат Азитрокс является биоэквивалентным референтному препарату Сумамед.
Следует отметить, что Европейские стандарты лечения неосложненной хламидийной инфекции предусматривают также альтернативные схемы:
эритромицин основание 500 мг перорально 4 раза в день в течение 7 дней,
или
офлоксацин 200 мг перорально, 2 раза в день в течение 7 дней,
или
рокситромицин 150 мг перорально, 2 раза в день в течение 7 дней,
или
кларитромицин 250 мг перорально, 2 раза в день в течение 7 дней.
Препараты указаны в альтернативных схемах, не имеют каких-либо преимуществ между собой и рассматриваются как равнозначные.
Представляется важным акцентировать внимание практикующих врачей на отличиях рекомендуемых и альтернативных схем лечения.
Рекомендуемые схемы обеспечивают наилучшее соотношение между необходимой эффективностью лечения и доказанной безопасностью применения.
Альтернативные же схемы обеспечивают приемлемые результаты лечения при отсутствии возможности использования рекомендуемых схем в силу различных обстоятельств (индивидуальной непереносимости лекарственного средства или любого из его компонентов, возрастных ограничений, наличия сопутствующих соматических заболеваний, беременности или лактации).
Также хотелось бы обратить внимание, что из всех представленных выше схем (рекомендуемых и альтернативных) единственным препаратом для однократного приема является азитромицин; все остальные лекарственные препараты необходимо принимать не менее 7 дней.
В соответствии с Методическими материалами ГУ «ЦНИКВИ МЗ РФ» по диагностике и лечению наиболее распространенных ИППП и заболеваний кожи при лечении рецидивирующего хламидиоза, хламидиоза верхних отделов мочеполовой системы, органов малого таза и других органов применяются рассмотренные выше лекарственные препараты в течение 14-21 дней, в зависимости от тяжести течения заболевания. Предпочтительным является назначение:
азитромицина 1,0 г однократно 1 раз в неделю в течение 3 недель;
курсовая доза 3,0 г
или
джозамицина 500 мг внутрь 2 раза в сутки 14 дней.
Актуальной проблемой является тактика лечебных мероприятий при урогенитальном хламидиозе беременных, при этом рекомендованными препаратами в соответствии с Европейским руководством по ведению больных ИППП являются:
эритромицин 500 мг 4 раза в день в течение 7 дней,
или
амоксициллин 500 мг внутрь 3 раза в день 7 дней,
или
джозамицин 750 мг 2 раза в день 7 дней.
В альтернативных схемах используется азитромицин в дозе 1,0 г однократно.
Эритромицин обладает достаточно высокой эффективностью - 83-95 % [22, 23]. Однако, по данным различных авторов, нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются у 38-58 % пациенток, что нередко приводит к отказу от приема этого препарата. Кроме того, высокая курсовая доза и необходимость 4-кратного приема значительно ограничивают применение эритромицина [24, 25].
Амоксициллин является полусинтетическим антибиотиком группы пенициллинов III поколения. Применение пенициллинов во время беременности имеет почти полувековую историю, поэтому их безопасность не вызывает сомнений. Об этом говорят и проведенные исследования влияния амоксициллина на исход беременности. Так, Jepsen P. и соавторы при изучении свыше 400 женщин, принимавших амоксициллин во время беременности, не выявили каких-либо отклонений в исходе беременности по сравнению с контрольной группой, состоявшей из 10 000 женщин, не принимавших этот препарат во время и за три месяца до беременности [21]. Рекомендации по применению амоксициллина для лечения хламидийной инфекции поначалу вызывали у специалистов недоумение: известно, что пенициллины не действуют на C. trachomatis. Тем не менее, в сравнительном исследовании (РКИ) с азитромицином 7-дневный курс лечения амоксициллином 500 мг три раза в день показал сходные результаты как в оценке эффективности, так и в переносимости [11]. Эффективность амоксициллина продемонстрирована также и в других работах [7-9]. Рекомендации CDC (Атланта, США) состоят в применении амоксициллина в случае неэффективности лечения эритромицином.
С 2001 г. Европейское руководство по ИППП предусматривает применение джозамицина для лечения хламидийной инфекции у беременных. Этот препарат является представителем 16-членных макролидов и применяется более 10 лет в клиниках Германии и других европейских стран. Так, G. Rig way получил хорошие результаты при лечении хламидийной инфекции у беременных, применяя джозамицин по 500 мг дважды в день на протяжении 7 дней. Однако при исследовании различных режимов лечения: по 500 мг дважды в день на протяжении 12 дней и по 750 мг дважды в день в течение 7 дней - было установлено, что более эффективно применять высокие дозы джозамицина за короткое время [26].
Ряд сравнительных рандомизированных исследований подтверждают также высокую эффективность азитромицина при однократном пероральном приеме в дозе 1 г (97-100 %), значительное снижение частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (7,4 % в сравнении с таковой при использовании эритромицина 38,8 %), отсутствие неблагоприятного влияния на плод [24, 25]. В многоцентровом исследовании, включавшем 347 пациенток, микробиологическая излеченность при применении азитромицина была достигнута в 97 % случаев, а клиническая излеченность - в 86 % случаев. Таким образом, максимальная терапевтическая и экономическая эффективность в сочетании с хорошей переносимостью, удобством применения и безопасностью позволяют рассматривать азитромицин как альтернативный препарат в лечении урогенитального хламидиоза беременных.
В последнее десятилетие возросло количество воспалительных заболеваний мочеполовых органов, при которых не обнаруживают N. gonorrhoeae и/или C. trachomatis. Исследователями из США предложен термин «негонококковые нехламидийные уретриты». Этиологическими агентами при таких уретритах могут являться генитальные микоплазмы (U. urealyticum, M. genitalium). В недавних работах с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (PCR-Real time) была продемонстрирована роль Mycoplasma genitalium при рецидивирующем уретрите [16]. Показана также роль других генитальных микоплазм в развитии этого заболевания, в частности Ureaplasma urealyticum.
Большинство исследователей считают, что критериями назначения этиологической терапии при выявлении генитальных микоплазм являются:
клинические и лабораторные признаки воспалительного процесса в органах мочеполовой системы;
результаты комплексного микробиологического обследования на наличие патогенных и условно-патогенных микроорганизмов с количественным обнаружением генитальных микоплазм >104 ЦОЕ/мл);
предстоящие оперативные или другие инвазивные мероприятия на органах мочеполовой системы (гистероскопия, трансуретральная резекция, деструкция кондилом, введение внутриматочных контрацептивов, крио-, электро-, лазеротерапия эктопии шейки матки и др.).
бесплодие, когда кроме генитальных микоплазм не установлено других его причин;
оценка акушерско-гинекологического анамнеза, течения настоящей беременности.
Схемы лечения в этом случае не отличаются от схем лечения хламидийной инфекции. При этом хотелось бы особо отметить, что при изучении эволюции антибиотикочувствительности микоплазм было отмечено, что за период с 2001 по 2003 г. возросло количество резистентных штаммов к рокситромицину, кларитромицину, левофлоксацину и клиндамицину. В то же время частота антибиотикоустойчивости к азитромицину, джозамицину, доксициклину и миноциклину не изменилась.
Следующим аспектом ведения больных с воспалительными заболеваниями мочеполовых органов является предположительный диагноз и эмпирическая терапия.
Предположительный диагноз и последующее эмпирическое лечение может быть проведено в случае, если у пациентов присутствуют симптомы хламидийной инфекции или имелся половой контакт с больным хламидийной инфекцией. Лечение в этих случаях может быть назначено до получения результатов исследований.
Критериями для эмпирического лечения являются:
наличие уретрита или эпидидимита у мужчин;
диагноз цервицита или воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин;
наличие у сексуального партнера цервицита, ВЗОМТ, уретрита, эпидидимита, хламидийной или гонококковой инфекции;
жертвы сексуального насилия.
Кроме этого, в популяциях с высокой частотой хламидийной инфекции при выявлении гонококкового уретрита, цервицита или проктита пациенты должны получить антихламидийное лечение. Предпочтение отдается однократному приему азитромицина 1,0 г.
Ни один пациент с хламидийной инфекцией не может считаться адекватно пролеченным до тех пор, пока не пролечены его сексуальные партнеры. Лечение сексуальных партнеров является чрезвычайно важным для контроля над заболеваемостью по следующим причинам:
лечение сексуальных партнеров предотвращает реинфекцию первичных пациентов;
повторная инфекция чаще, чем первичная, вызывает осложнения, ассоциированные с хламидийной инфекцией (ВЗОМТ, эктопическая беременность, хронические тазовые боли и бесплодие);
сексуальные партнеры часто не предъявляют жалоб либо не обращают на них внимания, поэтому они не обращаются за медицинской помощью.
Снижение частоты реинфицирования и распространения хламидийной инфекции оказывает значительное влияние на уровень заболеваемости в популяции, в связи с этим после назначения лечения пациенту следующей важной задачей клинициста является обследование и лечение сексуальных партнеров. По возможности должны быть уведомлены все лица, имевшие половой контакт с больным хламидийной инфекцией за 60 дней до появления у него симптомов заболевания или до получения положительного лабораторного теста. Уведомление должны проводить как сами пациенты, так и персонал медицинских учреждений.
Последнее десятилетие ознаменовалось серьезными успехами в изучении биологии и иммунологии многих ИППП. Изучены механизмы работы медиаторов воспаления, состояние иммунологической реактивности при воспалительных процессах мочеполовых органов. К сожалению, подобные исследования часто используют для обоснования применения иммуномодулирующих препаратов для лечения ИППП. Также в условиях отсутствия единых стандартов диагностики и лечения ИППП часто можно встретить использование энзимных препаратов, комбинированного назначения антибактериальных препаратов, применение различного рода местных антисептиков и других мероприятий, доказательная сила которых сомнительна. В связи с этим актуальной является разработка федеральных протоколов ведения больных ИППП. Некоторые из них (протоколы ведения больных «Гонококковая инфекция», «Сифилис», «Урогенитальный трихомониаз») уже утверждены приказами Минздравсоцразвития России, другие («Урогенитальных хламидиоз», «Генитальный герпес», «Аногенитальные бородавки», «Бактериальный вагиноз», «Урогенитальный кандидоз» и др.) находятся в стадии разработки и апробации.
Литература
Center for Diseases Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2002. MMWR 2002;51(No. RR-6).
European STD guidelines. 2003.
Lau C.-Y., Qureshi A.K. Azithromycin versus doxycycline for genital chlamydial infections: A meta-analysis of randomised clinical trials. Sex Transm Dis 2002;29:497-502.
Мавров И.И. Оценка эффективности доксициклина моногидрата при лечении больных мочеполовым хламидиозом. Дерматологiя та венерологiя. 2001. № 2 (12).
Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и заболеваний кожи / Под ред. А.А. Кубановой. Москва, 2003.
Jacobson G.F., Autry A.M., Kirby R.S., Liverman E.M., Motley R.U. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2001 Jun;184(7):1352-4; discussion 1354-6.
Miller .JM., Martin D.H. Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women. Drugs. 2000 Sep;60(3):597-605.
Brocklehurst P., Rooney G. Interventions for treating genital chlamydia trachomatis infection in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000054.
Silverman N.S., Sullivan M., Hochman M., Womack M., Jungkind D.L. A randomized, prospective trial comparing amoxicillin and erythromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1994 Mar;170(3):829-32.
Magat A.H., Alger L.S., Nagey D.A., Hatch V., Lovchik J.C. Double-blind randomized study comparing amoxicillin and erythromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Obstet Gynecol. 1993 May;81(5 ( Pt 1)):745-9.
Jacobson G.F., Autry A.M., Kirby R.S. et al. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2001;184:1352-1356.
Kacmar J., Cheh E., Montagno A. et al. A randomized trial of azithromycin versus amoxicillin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 2001;9:197-202.
Samra Z. et al. // In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996: abstr. 2.04.
Bisetti A. et al. // In: The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice, 1994: abstr. 271.
Dermatol Clin. 1998 Oct;16(4):727-33, xi.
Takashi Deguchi et al. Longitudinal Quantitative Detection by Real-Time PCR of Mycoplasma genitalium in First-Pass Urine of Men with Recurrent Nongonococcal Urethritis. Journal of Clinical Microbiology, October 2002, p. 3854-3856, Vol. 40, No. 10, 0095-1137.
Taylor-Robinson, D. 2002. Mycoplasma genitalium-an up-date. Int. J. STD AIDS 13:145-151.
LeBel М., Gregoire М., Vallee F. et al. Prostate tissue concentrations following a single 1 gm dose of azithromycin. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996: abstr. 4.15.
Worm A.-M., Osterling A. Azithromycin levels in cervical mucous and plasma after a single oral dose. In: The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice, 1994: abstr. 200.
LeBel М., Bisson S., Allard S. et al. Prostatic fluid and ejaculate penetration of single 1 g dose azithromycin. In: The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice, 1994: abstr. 201.
Jepsen P., Skriver M.V., Floyd A. et al. A population-based study of maternal use of amoxicillin and pregnancy outcome in Denmark. Br J Clin Pharmacol. 2003 Feb;55(2):216-
Centers for Disease Control and Prevention Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases // MMWR -2002, v-51, N-RR-6, P.34.
Miller J.M., Martin D.H. Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women // Drugs-2000. 60(3): 597-605.
Adair C.D., Gunter M., Stovall T.G. et al. Chlamydia in pregnancy: a randomized trial of azithromycin and erythromycin // Obstet.Gynecol. 1998, Feb.; 91(2): 165-168.
Wehben H.A., Rugeirio R.M., Skahem S., Lopes G. Single-dose azithromycin for Chlamydia in pregnant women // J.Reprod.Med. 1998, 43(6): 509-514.
Soltz-Szots J., Schneider S., Niebauer B. et al. Significance of the dose of josamycin in the treatment of chlamydia infected pregnant patients. Z Hautkr. 1989 Feb 15;64(2):129-31.
Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике, 2002.