Гиперпролактинемия. Продолжение...
Диагностика гиперпролактинемии
Базальные уровни ПРЛ в сыворотке крови у взрослых составляют в среднем 12 нг/мл (240 мЕд/л) у женщин и 7 нг/мл (140 мЕд/л) у мужчин. В большинстве лабораторий верхний уровень в норме находится в пределах 20-25 нг/мл (400-500 мЕд/л). Для того чтобы правильно установить диагноз, должно быть проведено несколько определений ПРЛ в сыворотке крови, особенно при наличии незначительной гиперпролактинемии, поскольку ПРЛ имеет пульсирующий характер секреции и чувствителен к различным стрессорным ситуациям, в том числе и к венепункции. Проводится трехкратный забор крови утром в различные дни или три образца могут быть получены через постоянный катетер с 20-минутными интервалами.
Гиперпролактинемия устанавливается при наличии увеличенных концентраций ПРЛ в сыворотке крови в нескольких образцах (>20 нг/мл; 400 мЕд/л у мужчин и >25 нг/мл; 500 мЕд/л у женщин). Показаниями к определению уровня ПРЛ в сыворотке крови являются: нарушение менструальной функции у женщин; бесплодие как у женщин, так и у мужчин; галакторея у женщин и мужчин; снижение либидо, потенции у мужчин; гинекомастия у мужчин; задержка полового развития у девочек и мальчиков; любое образование гипоталамо-гипофизарной области, выявленное при МРТ или КТ; состояние после операции по поводу любого образования гипоталамо-гипофизарной области.
При выявлении гиперпролактинемии требуется проведение дальнейших диагностических исследований. В первую очередь необходимо тщательно собрать "лекарственный" анамнез. Другие физиологические состояния и заболевания, сопровождающиеся гиперпролактинемией, можно исключить уже при осмотре и с помощью лабораторных исследований.
Лабораторные исследования. Уровень ПРЛ в сыворотке крови. Для выяснения спонтанных или связанных со стрессом колебаний уровня ПРЛ, как было отмечено выше, целесообразно трижды определять его в отдельных или объединенных порциях крови. Исходный уровень ПРЛ в сыворотке крови в какой-то степени может говорить врачу о причине гиперпролактинемии: при уровне ПРЛ, превышающем 200 нг/мл (4000 мЕд/л), в гипофизе обычно имеется макроаденома гипофиза; при уровне ПРЛ менее 200 нг/мл (4000 мЕд/л) наиболее вероятные диагнозы - микроаденома гипофиза или идиопатическая гиперпролактинемия. В тех случаях, когда нарушается поступление дофамина к лактотрофам вследствие, например, такой гипоталамической патологии, как краниофарингиома, уровень ПРЛ в сыворотке составляет обычно 26-85 нг/мл (500-1600 мЕд/л). Подобная же степень умеренной гиперпролактинемии обнаруживается при гипотиреозе или в тех случаях, когда повышение уровня ПРЛ обусловлено приемом лекарственных средств или заболеваниями органов малого таза. Выраженное повышение уровня ПРЛ в сыворотке, сравнимое с таковым при опухолях гипофиза больших размеров, встречается и в отсутствие гипофизарной патологии, когда одновременно присутствуют два или более провоцирующих фактора, как это имеет место, например, у больных с ХПН, получающих метоклопрамид.
Для уточнения функционального состояния щитовидной железы и исключения гипотиреоза необходимо исследование в крови уровней свободного тироксина (св. Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ).
Определение концентраций эстрадиола, тестостерона и гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) в сыворотке крови на 5-7-й дни менструального цикла необходимо у женщин с клиническими признаками гиперандрогении, поскольку у определенного числа женщин с гиперпролактинемией одновременно имеется синдром поликистозных яичников. Нормализация уровня ПРЛ в сыворотке у части больных этой группы может приводить к восстановлению овуляторных циклов, тогда как другой части больных для полного восстановления репродуктивной функции может требоваться дополнительное лечение.
У мужчин с гиперпролактинемией при определении концентрации гонадотропинов в сыворотке крови последние могут быть нормальными или сниженными. При длительно существующей гиперпролактинемии функция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси подавляется и содержание тестостерона в сыворотке находится на уровне, характерном для гипогонадизма.
У больных с гиперпролактинемией, особенно при наличии гипофизарных макроаденом, могут иметь место нарушения и других функций гипофиза, включая гипофизарно-надпочечниковую и гипофизарно-тиреоидную недостаточность, поэтому у таких больных следует оценивать гипофизарный резерв, чтобы выяснить необходимость заместительной терапии глюкокортикоидами или тиреоидными гормонами.
При подозрении заболеваний почек, печени проводятся клинические анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови (электролиты, функциональные печеночные тесты).
Фармакодинамические пробы. В настоящее время не существует супрессивного или стимуляционного теста, который позволял бы отличить опухолевую гиперпролактинемию от неопухолевой, поэтому проводимые ранее тесты с тиролиберином и метоклопрамидом имеют значение только в некоторых случаях.
Пациентам с нетипичной клинической картиной, "опухолевой" концентрацией ПРЛ без клинических проявлений гиперпролактинемии, при резистентности к агонистам дофамина необходимо определение молекулярной гетерогенности ПРЛ методом гель-фильтрации. У больных с классическими признаками гиперпролактинемического синдрома, преобладающей формой гормона является ПРЛ с молекулярной массой 23 кДа, который является наиболее биологически активным и относительное количество которого достигает 78-95%. Доля 50 кДа-ПРЛ существенно меньше и значительно варьирует - от 2 до 40%. 100 кДа-ПРЛ присутствует лишь в очень небольшом количестве, не превышая 9% от суммарного иммунореактивного гормона. При изучении гетерогенности ПРЛ у женщин и мужчин с гиперпролактинемией, но без типичных признаков галактореи-аменореи и отсутствии нарушения половой функции оказалось, что преобладающей формой гормона в их крови был высокомолекулярный 100 кДа-ПРЛ, доля которого достигает 80-90%. Повышение доли физиологически менее активной высокомолекулярной формы ПРЛ в общем пуле иммунореактивного гормона крови и может лежать в основе "синдрома высокомолекулярного ПРЛ" с характерной для него нетипичной клинической картиной на фоне высокого уровня иммунореактивного гормона.
Рентгенологические исследования. Если по данным анамнеза и соответствующих анализов можно исключить лекарственные средства и прочие состояния в качестве причины гиперпролактинемии, следует предположить наличие первичных нарушений в гипоталамусе или гипофизе и приступить к выяснению состояния соответствующих областей. С этой целью проводят рентгенологические исследования - рентгенографию черепа, МРТ или КТ гипоталамо-гипофизарной области. МРТ в последние годы приобретает все большее значение в диагностике патологии гипоталамо-гипофизарной области и становится методом выбора при обследовании больных с подозрением на наличие аденомы гипофиза. В случаях, когда размеры образования не превышают нескольких миллиметров, точность диагностики существенно улучшает применение парамагнитных контрастных средств, что позволяет обнаруживать микроаденомы гипофиза, невизуализируемые ни одним из других интраскопических методов.
Исследование глазного дна и полей зрения. При наличии макроаденомы гипофиза необходимо уточнить наличие влияния опухоли на оптико-хиазмальную область, для чего проводятся исследование глазного дна и периметрия (с помощью периметра Гольдмана или используемой в последнее время компьютерно-оценочной периметрии).
Ультазвуковое исследование (УЗИ) яичников и матки у женщин, предстательной железы у мужчин. УЗИ яичников и матки с интравагинальным датчиком проводится при клинических и биохимических признаках синдрома поликистозных яичников, "отягощенном" акушерско-гинекологическом анамнезе. У мужчин с гиперпролактинемией и отсутствием гипоталамо-гипофизарных повреждений необходимо проведение УЗИ предстательной железы с трансректальным датчиком для исключения хронического простатита.
Лапароскопия показана больным с гиперпролактинемией и бесплодием при регулярном ритме менструаций, так как наиболее частой патологией у этих больных являются малые формы наружного генитального эндометриоза, кисты яичников, миомы малых размеров, хронический сальпингит, нарушение проходимости труб и спаечный процесс в малом тазу.
Диагностика остеопении. При длительной хронической гиперпролактинемии необходимо уточнение состояния костной системы для диагностики остеопороза. В настоящее время для ранней диагностики остеопороза используются различные методы количественной костной денситометрии, позволяющие выявить уже 2-5% потери массы кости, оценить динамику плотности костной ткани в процессе развития заболевания или эффективность лечения. Наиболее универсальным является применение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA), позволяющей измерять содержание костного минерала в любом участке скелета, а также определять содержание солей кальция, жира и мышечной массы во всем организме.
Лечение гиперпролактинемии
Лечение гиперпролактинемии направлено, прежде всего, на восстановление нарушенных гонадных функций и фертильности как у женщин, так и у мужчин, а при наличии пролактиномы - уменьшение массы опухоли.
При всех формах гиперпролактинемии основным методом лечения является медикаментозный, который при наличии пролактиномы конкурирует с хирургическим и лучевым методами.
Медикаментозная терапия
В настоящее время применение стимуляторов дофаминовых рецепторов является оптимальным методом лечения гиперпролактинемии. Они используются во всех случаях идиопатического гиперпролактинемического гипогонадизма и в большинстве случаев ПРЛ-секретирующих опухолей гипофиза.
Препараты, способные снижать секрецию ПРЛ, можно разделить на 2 группы: производные алкалоидов спорыньи - эрголиновые и препараты, не относящиеся к производным алкалоидов спорыньи, - неэрголиновые. Первые включают в себя препараты короткого действия 2-бромо-a-эргокриптина и 2-бромо-b и b-эргокриптина и эрголиновое производное с длительным и селективным действием (каберголин). Вторые - производное трициклических бензогуанолинов, синтезированное специально для снижения уровня ПРЛ (хвинаголид).
Бромокриптин - первый полусинтетический алкалоид спорыньи, нашедший широкое применение в клинике с 1972 г. Помимо снижения секреции ПРЛ, угнетает его синтез, подавляя транскрипцию соответствующего гена. Бромокриптин является препаратом первого ряда, с назначения которого начинается терапия гиперпролактинемических состояний, требующих медикаментозного лечения.
Бромокриптин после перорального приема хорошо всасывается. Уменьшение уровня ПРЛ начинается через 1-2 ч после приема препарата, достигает максимума, т.е. снижения концентрации ПРЛ более чем на 80% через 5-10 ч и сохраняется на близком к максимальному уровне в течение 8-12 ч. Лечение бромокриптином начинают, как правило, с низких доз (0,625; 1,25 мг обычно перед сном с едой, чтобы предотвратить тошноту и ортостатическую гипотензию), увеличивая их на 0,625-1,25 мг каждые 3-4 дня, пока не будет достигнута общая доза в 2,5-7,5 мг в сутки (принимаемая дробно 2-3 раза в день во время еды). Доза подбирается индивидуально под контролем уровня ПРЛ и при необходимости увеличивается каждые две недели.
Показано, что прием бромокриптина позволяет восстанавливать нормальный уровень ПРЛ и функцию гонад у больных с идиопатической формой болезни или с микропролактиномами в 80-85% случаев. При макропролактиномах уровень ПРЛ нормализуется более чем в 60% случаев, а функция гонад восстанавливается более чем у 50% больных. Терапия бромокриптином вызывает дистрофические изменения и некроз в опухолевых клетках, при этом уменьшение размера макропролактином достигается в 70% случаев. Уменьшение размеров опухоли может произойти через 6 нед после начала лечения в результате уменьшения количества клеток опухоли и клеточного некроза, однако, как правило, регресс опухоли отмечается позднее - в течение 12-18 мес. Средняя терапевтическая доза бромокриптина составляет от 2,5 до 15 мг/сут, в редких случаях - до 30 мг/сут.
Из побочных действий препарата на протяжении первых нескольких дней лечения у некоторых больных отмечается наличие легкой тошноты или, реже, головокружения, слабости или рвоты, которые, однако, не настолько сильны, чтобы потребовать прекращения терапии. При необходимости, тошноту и рвоту на ранних стадиях лечения можно предотвратить приемом периферического антагониста дофамина типа домперидона, в течение нескольких дней, не позже чем за 1 ч до приема препаратов, содержащих бромокриптин. В редких случаях бромокриптин вызывает ортостатическую гипотонию, которая иногда может приводить к коллапсу; поэтому в первые дни лечения рекомендуется контролировать артериальное давление. Кроме того, имеются сообщения о наличии запора, сонливости, головных болей и, реже, спутанности сознания, психомоторного возбуждения, галлюцинаций, дискинезий, сухости во рту, судорог в ногах и аллергических кожных реакций во время приема. Обычно эти побочные действия зависят от дозы препарата.
Постепенное увеличение дозы обычно позволяет предотвратить побочные явления. Уменьшение дозы бромокриптина, как правило, улучшает состояние пациентов. В среднем побочные эффекты могут наблюдаться у 23% больных в течение первых недель терапии.
Абергин (2-бромо-a-эргокриптин + 2-бромо-b-эргокриптина мезилат) - обладает более продолжительной ПРЛ-ингибирующей активностью, обусловленной сочетанием двух эргоалкалоидов. b-изомер более липофильный, чем a-изомер, и при пероральном приеме он всасывается из кишечника более длительно, чем бромокриптин, поэтому активная концентрация препарата в плазме крови достигается более плавно и более длительно удерживается в тканях и органах. Побочные действия схожи с таковыми у препаратов бромокриптина, но абергин в меньшей степени обладает гипотоническим действием. Режим назначения препарата такой же, как и у бромокриптина, средняя дозировка при гиперпролактинемии от 4 до 16 мг в день в 2-3 приема во время еды. В целом не имеет реальных преимуществ перед бромокриптином.
В случаях индивидуальной непереносимости препаратов бромокриптина, наличии серьезных побочных эффектов, нечувствительности к препарату (5-17% больных) назначаются селективные стимуляторы дофаминовых рецепторов - препараты хвинаголида или каберголина.
Хвинаголид - является пролонгированным неэрголиновым агонистом дофамина со специфической активностью к Д2-рецепторам. Снижение уровня ПРЛ в крови появляется через 2 ч после приема препарата, достигает максимума через 4-6 ч и сохраняется около 24 ч, что позволяет назначать препарат однократно в течение суток. Период полувыведения исходного вещества после однократного назначения составляет 11,5 ч, при достижении равновесного состояния - 17 ч. Доза препарата устанавливается индивидуально. Начальная доза составляет 0,025 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. В течение последующих 3 дней назначают ежедневно в суточной дозе 0,05 мг. С 7-го дня лечения ежедневная суточная доза составляет 0,075 мг. При необходимости проводят дальнейшее постепенное (с интервалами не менее 1 нед) увеличение дозы - до достижения оптимального эффекта. Средняя суточная доза составляет 0,075-0,15 мг. У 1/3 пациентов возникает необходимость в применении суточной дозы 0,3 мг и выше. В этом случае суточную дозу можно повышать ступенчато - на величину от 0,075 мг до 0,15 мг с интервалами не менее 4 нед. Отмечена лучшая переносимость препаратов хвинаголида по сравнению с препаратами бромокриптина.
Каберголин - производное эрголина с селективным (стимуляция Д2-рецепторов лактотрофов гипофиза), пролонгированным действием (обусловленным персистированием препарата в гипофизе). Снижение уровня ПРЛ в плазме отмечается через 3 ч после приема и сохраняется в течение 7-28 дней у пациентов с гиперпролактинемией. Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5-4 ч, период полувыведения, оцениваемый по скорости выведения с мочой, составляет 79-115 ч у больных с гиперпролактинемией. Вследствие длительного периода полувыведения состояние стабильности достигается через 4 нед. Начальная доза - 0,5 мг (1 таблетка) в 2 приема (1/2 таблетки 2 раза в неделю) в 20 ч с приемом пищи в течение 4 нед с последующим контролем уровня ПРЛ крови и при необходимости "титровкой" дозы - увеличением недельной дозы на 0,5 мг с интервалом в 4 нед и подбор оптимальной дозы (минимальной, на фоне которой нормализуется уровень ПРЛ при хорошей переносимости) и дальнейшее поддерживание оптимальной терапевтической дозы. Обычно терапевтическая доза составляет 0,5-1 мг в неделю и может колебаться от 0,25 мг до 4,5 мг в неделю. При назначении дозы 1 мг в неделю и выше прием препарата следует принимать в 2 или больше приемов в неделю в зависимости от его переносимости.
Из побочных действий наиболее часто встречаются тошнота, головная боль, снижение артериального давления, головокружение, боли в животе, диспептические явления, слабость, запоры, рвота, болезненность молочных желез, приливы жара к лицу, депрессия, парестезии. Обычно эти симптомы умеренно или слабо выражены, появляются в течение первых 2 нед приема и в дальнейшем проходят самостоятельно. При отмене каберголина нежелательные явления исчезают в течение нескольких дней.
Перед назначением препаратов этой группы следует провести тест на наличие беременности. После восстановления регулярных менструальных циклов рекомендуется прекратить прием препарата за месяц до предполагаемого зачатия для предотвращения возможных воздействий препарата на плод. При возникновении беременности на фоне приема препарата необходимо прекратить его прием.
Особенности медикаментозноцй терапии. Все дофаминомиметики нормализуют или существенно снижают уровень ПРЛ, одновременно уменьшая размеры опухоли. Однако снижение уровня ПРЛ под действием этих средств не обязательно сопровождается пропорциональным уменьшением массы опухоли. Рефрактерность опухоли к агонистам дофамина развивается лишь в редких случаях, поэтому лечение часто продолжают длительно, даже в течение всей жизни. Нередко это позволяет избежать хирургической операции с сопутствующим ей риском гипопитуитаризма.
Поскольку от 5 до 10% опухолей регрессирует спонтанно, каждые 2-3 года следует прекращать лекарственную терапию на срок 1-3 мес, чтобы оценить необходимость продолжения терапии. У некоторых больных гиперпролактинемия исчезает после нескольких лет лечения.
За длительный период наблюдения показано, что микроаденомы почти или совсем не увеличиваются в размерах, поэтому больным этой группы не требуются частые повторные сканирования. При наличии микропролактиномы динамический контроль МРТ или КТ головного мозга целесообразно проводить 1 раз в год, при макропролактиноме - через 3-6 мес, затем ежегодно. Контролировать уровень ПРЛ после его нормализации как при микро-, так и при макропролактиноме необходимо через 3, 6, 12 мес, а затем ежегодно.
Дополнительная терапия препаратами тестостерона не восстанавливает потенцию у мужчин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Лечение же, направленное в основном на нормализацию уровня ПРЛ в сыворотке, может восстановить гипоталамо-гипофизарно-гонадную функцию, обеспечивая секрецию эндогенного тестостерона и позволяя обойтись без введения экзогенных андрогенов. Дополнительная терапия препаратами тестостерона оправдана и, вероятно, будет эффективной только при наличии нормального уровня ПРЛ на фоне постоянно сниженного содержания тестостерона в сыворотке крови.
Женщины, забеременевшие на фоне лечения пролактиномы агонистами дофамина, требуют особого внимания. Во время беременности размеры пролактином могут увеличиваться, отчасти из-за возрастающего кровоснабжения гипофиза, но главным образом вследствие непосредственного влияния высокого уровня эстрогенов. Размеры микроаденом практически не увеличиваются, и поэтому в таких случаях агонисты дофамина следует отменять сразу же после зачатия, чтобы избежать их воздействия на плод. Что же касается макроаденом, особенно распространяющихся за пределы турецкого седла, то они нередко требуют продолжения медикаментозной терапии на протяжении всей беременности.
Хирургическое лечение
В настоящее время аденомэктомия не является методом выбора для лечения больных с ПРЛ-секретирующей опухолью. У больных с микроаденомами удается произвести селективную транссфеноидальную аденомэктомию, но у значительного числа больных (20-50%) в течение 5 лет после операции развивается рецидив гиперпролактинемии. У больных с макроаденомами даже ближайший "нормализующий секрецию ПРЛ" эффект операции невысок (10-30%). Показаниями к оперативному лечению ПРЛ-секретирующих аденом гипофиза являются: микроаденомы и макроаденомы, рефрактерные к терапии агонистами дофамина (доза бромокриптина более 20 мг/сут, каберголина, более 3,5 мг, хинаголида, более 0,6 мг); непереносимость агонистов дофамина; опухоли, прорастающие сфеноидальный синус или сопровождающиеся ликвореей; макроаденомы с значительным супраселлярным распространением и признаками компрессии хиазмы зрительных нервов.
Успех операции определяется в основном размером опухоли (ее распространением) и опытом нейрохирурга. Меньшие по размеру аденомы лучше поддаются хирургическому лечению, чем опухоли гипофиза больших размеров. Показателем долговременного эффекта операции служит послеоперационный уровень ПРЛ в сыворотке крови. Если через 10-15 дней после операции снижения или нормализации уровня ПРЛ не происходит, можно думать о неполном удалении аденомы. В таких случаях показано комбинированное лечение: назначение агонистов дофамина либо лучевой терапии.
Лучевая терапия
Поскольку положительные эффекты после облучения пролактиномы развиваются постепенно и до развития полного эффекта проходит до 12-18 мес, а также возможны осложнения (некроз мозговой ткани, повреждение зрительных нервов, в отдаленном периоде - гипопитуитаризм), лучевая терапия пролактином применяется в исключительных случаях и не всегда эффективна. Показаниями для лучевой терапии пролактином являются неэффективность и непереносимость медикаментозной терапии, большой остаточный объем опухолевой ткани после операции, а также наличие противопоказаний к оперативному лечению или отказ больного от хирургического лечения.
Таким образом, лечение гиперпролактинемии требует дифференцированного подхода с учетом клинико-биохимических, рентгенологических данных и включает как монотерапию агонистами дофамина, оперативное вмешательство или облучение, так и их сочетание в различных вариантах.
К лечению нужно подходить строго индивидуально. Поскольку и медикаментозная терапия, и аденомэктомия эффективно снижают уровень ПРЛ в сыворотке, оба этих метода могут быть использованы для лечения гиперпролактинемии опухолевого генеза.
Препараты, снижающие уровень ПРЛ, начинают действовать быстро, и назначение именно их предпочитают использовать в качестве начального средства лечения.
Операция, если она выполнена успешно, обладает преимуществом одноразовой процедуры, но может нарушать нормальные функции передней и задней долей гипофиза, вследствие чего у больных, ранее страдавших только гиперпролактинемией, может развиваться транзиторный или постоянный гипопитуитаризм и несахарный диабет.
Медикаментозное и хирургическое лечение не обязательно исключают друг друга. В сложных случаях, когда у больного имеется опухоль больших размеров, может потребоваться применение допаминомиметиков как до, так и после аденомэктомии.
Базальные уровни ПРЛ в сыворотке крови у взрослых составляют в среднем 12 нг/мл (240 мЕд/л) у женщин и 7 нг/мл (140 мЕд/л) у мужчин. В большинстве лабораторий верхний уровень в норме находится в пределах 20-25 нг/мл (400-500 мЕд/л). Для того чтобы правильно установить диагноз, должно быть проведено несколько определений ПРЛ в сыворотке крови, особенно при наличии незначительной гиперпролактинемии, поскольку ПРЛ имеет пульсирующий характер секреции и чувствителен к различным стрессорным ситуациям, в том числе и к венепункции. Проводится трехкратный забор крови утром в различные дни или три образца могут быть получены через постоянный катетер с 20-минутными интервалами.
Гиперпролактинемия устанавливается при наличии увеличенных концентраций ПРЛ в сыворотке крови в нескольких образцах (>20 нг/мл; 400 мЕд/л у мужчин и >25 нг/мл; 500 мЕд/л у женщин). Показаниями к определению уровня ПРЛ в сыворотке крови являются: нарушение менструальной функции у женщин; бесплодие как у женщин, так и у мужчин; галакторея у женщин и мужчин; снижение либидо, потенции у мужчин; гинекомастия у мужчин; задержка полового развития у девочек и мальчиков; любое образование гипоталамо-гипофизарной области, выявленное при МРТ или КТ; состояние после операции по поводу любого образования гипоталамо-гипофизарной области.
При выявлении гиперпролактинемии требуется проведение дальнейших диагностических исследований. В первую очередь необходимо тщательно собрать "лекарственный" анамнез. Другие физиологические состояния и заболевания, сопровождающиеся гиперпролактинемией, можно исключить уже при осмотре и с помощью лабораторных исследований.
Лабораторные исследования. Уровень ПРЛ в сыворотке крови. Для выяснения спонтанных или связанных со стрессом колебаний уровня ПРЛ, как было отмечено выше, целесообразно трижды определять его в отдельных или объединенных порциях крови. Исходный уровень ПРЛ в сыворотке крови в какой-то степени может говорить врачу о причине гиперпролактинемии: при уровне ПРЛ, превышающем 200 нг/мл (4000 мЕд/л), в гипофизе обычно имеется макроаденома гипофиза; при уровне ПРЛ менее 200 нг/мл (4000 мЕд/л) наиболее вероятные диагнозы - микроаденома гипофиза или идиопатическая гиперпролактинемия. В тех случаях, когда нарушается поступление дофамина к лактотрофам вследствие, например, такой гипоталамической патологии, как краниофарингиома, уровень ПРЛ в сыворотке составляет обычно 26-85 нг/мл (500-1600 мЕд/л). Подобная же степень умеренной гиперпролактинемии обнаруживается при гипотиреозе или в тех случаях, когда повышение уровня ПРЛ обусловлено приемом лекарственных средств или заболеваниями органов малого таза. Выраженное повышение уровня ПРЛ в сыворотке, сравнимое с таковым при опухолях гипофиза больших размеров, встречается и в отсутствие гипофизарной патологии, когда одновременно присутствуют два или более провоцирующих фактора, как это имеет место, например, у больных с ХПН, получающих метоклопрамид.
Для уточнения функционального состояния щитовидной железы и исключения гипотиреоза необходимо исследование в крови уровней свободного тироксина (св. Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ).
Определение концентраций эстрадиола, тестостерона и гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) в сыворотке крови на 5-7-й дни менструального цикла необходимо у женщин с клиническими признаками гиперандрогении, поскольку у определенного числа женщин с гиперпролактинемией одновременно имеется синдром поликистозных яичников. Нормализация уровня ПРЛ в сыворотке у части больных этой группы может приводить к восстановлению овуляторных циклов, тогда как другой части больных для полного восстановления репродуктивной функции может требоваться дополнительное лечение.
У мужчин с гиперпролактинемией при определении концентрации гонадотропинов в сыворотке крови последние могут быть нормальными или сниженными. При длительно существующей гиперпролактинемии функция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси подавляется и содержание тестостерона в сыворотке находится на уровне, характерном для гипогонадизма.
У больных с гиперпролактинемией, особенно при наличии гипофизарных макроаденом, могут иметь место нарушения и других функций гипофиза, включая гипофизарно-надпочечниковую и гипофизарно-тиреоидную недостаточность, поэтому у таких больных следует оценивать гипофизарный резерв, чтобы выяснить необходимость заместительной терапии глюкокортикоидами или тиреоидными гормонами.
При подозрении заболеваний почек, печени проводятся клинические анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови (электролиты, функциональные печеночные тесты).
Фармакодинамические пробы. В настоящее время не существует супрессивного или стимуляционного теста, который позволял бы отличить опухолевую гиперпролактинемию от неопухолевой, поэтому проводимые ранее тесты с тиролиберином и метоклопрамидом имеют значение только в некоторых случаях.
Пациентам с нетипичной клинической картиной, "опухолевой" концентрацией ПРЛ без клинических проявлений гиперпролактинемии, при резистентности к агонистам дофамина необходимо определение молекулярной гетерогенности ПРЛ методом гель-фильтрации. У больных с классическими признаками гиперпролактинемического синдрома, преобладающей формой гормона является ПРЛ с молекулярной массой 23 кДа, который является наиболее биологически активным и относительное количество которого достигает 78-95%. Доля 50 кДа-ПРЛ существенно меньше и значительно варьирует - от 2 до 40%. 100 кДа-ПРЛ присутствует лишь в очень небольшом количестве, не превышая 9% от суммарного иммунореактивного гормона. При изучении гетерогенности ПРЛ у женщин и мужчин с гиперпролактинемией, но без типичных признаков галактореи-аменореи и отсутствии нарушения половой функции оказалось, что преобладающей формой гормона в их крови был высокомолекулярный 100 кДа-ПРЛ, доля которого достигает 80-90%. Повышение доли физиологически менее активной высокомолекулярной формы ПРЛ в общем пуле иммунореактивного гормона крови и может лежать в основе "синдрома высокомолекулярного ПРЛ" с характерной для него нетипичной клинической картиной на фоне высокого уровня иммунореактивного гормона.
Рентгенологические исследования. Если по данным анамнеза и соответствующих анализов можно исключить лекарственные средства и прочие состояния в качестве причины гиперпролактинемии, следует предположить наличие первичных нарушений в гипоталамусе или гипофизе и приступить к выяснению состояния соответствующих областей. С этой целью проводят рентгенологические исследования - рентгенографию черепа, МРТ или КТ гипоталамо-гипофизарной области. МРТ в последние годы приобретает все большее значение в диагностике патологии гипоталамо-гипофизарной области и становится методом выбора при обследовании больных с подозрением на наличие аденомы гипофиза. В случаях, когда размеры образования не превышают нескольких миллиметров, точность диагностики существенно улучшает применение парамагнитных контрастных средств, что позволяет обнаруживать микроаденомы гипофиза, невизуализируемые ни одним из других интраскопических методов.
Исследование глазного дна и полей зрения. При наличии макроаденомы гипофиза необходимо уточнить наличие влияния опухоли на оптико-хиазмальную область, для чего проводятся исследование глазного дна и периметрия (с помощью периметра Гольдмана или используемой в последнее время компьютерно-оценочной периметрии).
Ультазвуковое исследование (УЗИ) яичников и матки у женщин, предстательной железы у мужчин. УЗИ яичников и матки с интравагинальным датчиком проводится при клинических и биохимических признаках синдрома поликистозных яичников, "отягощенном" акушерско-гинекологическом анамнезе. У мужчин с гиперпролактинемией и отсутствием гипоталамо-гипофизарных повреждений необходимо проведение УЗИ предстательной железы с трансректальным датчиком для исключения хронического простатита.
Лапароскопия показана больным с гиперпролактинемией и бесплодием при регулярном ритме менструаций, так как наиболее частой патологией у этих больных являются малые формы наружного генитального эндометриоза, кисты яичников, миомы малых размеров, хронический сальпингит, нарушение проходимости труб и спаечный процесс в малом тазу.
Диагностика остеопении. При длительной хронической гиперпролактинемии необходимо уточнение состояния костной системы для диагностики остеопороза. В настоящее время для ранней диагностики остеопороза используются различные методы количественной костной денситометрии, позволяющие выявить уже 2-5% потери массы кости, оценить динамику плотности костной ткани в процессе развития заболевания или эффективность лечения. Наиболее универсальным является применение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA), позволяющей измерять содержание костного минерала в любом участке скелета, а также определять содержание солей кальция, жира и мышечной массы во всем организме.
Лечение гиперпролактинемии
Лечение гиперпролактинемии направлено, прежде всего, на восстановление нарушенных гонадных функций и фертильности как у женщин, так и у мужчин, а при наличии пролактиномы - уменьшение массы опухоли.
При всех формах гиперпролактинемии основным методом лечения является медикаментозный, который при наличии пролактиномы конкурирует с хирургическим и лучевым методами.
Медикаментозная терапия
В настоящее время применение стимуляторов дофаминовых рецепторов является оптимальным методом лечения гиперпролактинемии. Они используются во всех случаях идиопатического гиперпролактинемического гипогонадизма и в большинстве случаев ПРЛ-секретирующих опухолей гипофиза.
Препараты, способные снижать секрецию ПРЛ, можно разделить на 2 группы: производные алкалоидов спорыньи - эрголиновые и препараты, не относящиеся к производным алкалоидов спорыньи, - неэрголиновые. Первые включают в себя препараты короткого действия 2-бромо-a-эргокриптина и 2-бромо-b и b-эргокриптина и эрголиновое производное с длительным и селективным действием (каберголин). Вторые - производное трициклических бензогуанолинов, синтезированное специально для снижения уровня ПРЛ (хвинаголид).
Бромокриптин - первый полусинтетический алкалоид спорыньи, нашедший широкое применение в клинике с 1972 г. Помимо снижения секреции ПРЛ, угнетает его синтез, подавляя транскрипцию соответствующего гена. Бромокриптин является препаратом первого ряда, с назначения которого начинается терапия гиперпролактинемических состояний, требующих медикаментозного лечения.
Бромокриптин после перорального приема хорошо всасывается. Уменьшение уровня ПРЛ начинается через 1-2 ч после приема препарата, достигает максимума, т.е. снижения концентрации ПРЛ более чем на 80% через 5-10 ч и сохраняется на близком к максимальному уровне в течение 8-12 ч. Лечение бромокриптином начинают, как правило, с низких доз (0,625; 1,25 мг обычно перед сном с едой, чтобы предотвратить тошноту и ортостатическую гипотензию), увеличивая их на 0,625-1,25 мг каждые 3-4 дня, пока не будет достигнута общая доза в 2,5-7,5 мг в сутки (принимаемая дробно 2-3 раза в день во время еды). Доза подбирается индивидуально под контролем уровня ПРЛ и при необходимости увеличивается каждые две недели.
Показано, что прием бромокриптина позволяет восстанавливать нормальный уровень ПРЛ и функцию гонад у больных с идиопатической формой болезни или с микропролактиномами в 80-85% случаев. При макропролактиномах уровень ПРЛ нормализуется более чем в 60% случаев, а функция гонад восстанавливается более чем у 50% больных. Терапия бромокриптином вызывает дистрофические изменения и некроз в опухолевых клетках, при этом уменьшение размера макропролактином достигается в 70% случаев. Уменьшение размеров опухоли может произойти через 6 нед после начала лечения в результате уменьшения количества клеток опухоли и клеточного некроза, однако, как правило, регресс опухоли отмечается позднее - в течение 12-18 мес. Средняя терапевтическая доза бромокриптина составляет от 2,5 до 15 мг/сут, в редких случаях - до 30 мг/сут.
Из побочных действий препарата на протяжении первых нескольких дней лечения у некоторых больных отмечается наличие легкой тошноты или, реже, головокружения, слабости или рвоты, которые, однако, не настолько сильны, чтобы потребовать прекращения терапии. При необходимости, тошноту и рвоту на ранних стадиях лечения можно предотвратить приемом периферического антагониста дофамина типа домперидона, в течение нескольких дней, не позже чем за 1 ч до приема препаратов, содержащих бромокриптин. В редких случаях бромокриптин вызывает ортостатическую гипотонию, которая иногда может приводить к коллапсу; поэтому в первые дни лечения рекомендуется контролировать артериальное давление. Кроме того, имеются сообщения о наличии запора, сонливости, головных болей и, реже, спутанности сознания, психомоторного возбуждения, галлюцинаций, дискинезий, сухости во рту, судорог в ногах и аллергических кожных реакций во время приема. Обычно эти побочные действия зависят от дозы препарата.
Постепенное увеличение дозы обычно позволяет предотвратить побочные явления. Уменьшение дозы бромокриптина, как правило, улучшает состояние пациентов. В среднем побочные эффекты могут наблюдаться у 23% больных в течение первых недель терапии.
Абергин (2-бромо-a-эргокриптин + 2-бромо-b-эргокриптина мезилат) - обладает более продолжительной ПРЛ-ингибирующей активностью, обусловленной сочетанием двух эргоалкалоидов. b-изомер более липофильный, чем a-изомер, и при пероральном приеме он всасывается из кишечника более длительно, чем бромокриптин, поэтому активная концентрация препарата в плазме крови достигается более плавно и более длительно удерживается в тканях и органах. Побочные действия схожи с таковыми у препаратов бромокриптина, но абергин в меньшей степени обладает гипотоническим действием. Режим назначения препарата такой же, как и у бромокриптина, средняя дозировка при гиперпролактинемии от 4 до 16 мг в день в 2-3 приема во время еды. В целом не имеет реальных преимуществ перед бромокриптином.
В случаях индивидуальной непереносимости препаратов бромокриптина, наличии серьезных побочных эффектов, нечувствительности к препарату (5-17% больных) назначаются селективные стимуляторы дофаминовых рецепторов - препараты хвинаголида или каберголина.
Хвинаголид - является пролонгированным неэрголиновым агонистом дофамина со специфической активностью к Д2-рецепторам. Снижение уровня ПРЛ в крови появляется через 2 ч после приема препарата, достигает максимума через 4-6 ч и сохраняется около 24 ч, что позволяет назначать препарат однократно в течение суток. Период полувыведения исходного вещества после однократного назначения составляет 11,5 ч, при достижении равновесного состояния - 17 ч. Доза препарата устанавливается индивидуально. Начальная доза составляет 0,025 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. В течение последующих 3 дней назначают ежедневно в суточной дозе 0,05 мг. С 7-го дня лечения ежедневная суточная доза составляет 0,075 мг. При необходимости проводят дальнейшее постепенное (с интервалами не менее 1 нед) увеличение дозы - до достижения оптимального эффекта. Средняя суточная доза составляет 0,075-0,15 мг. У 1/3 пациентов возникает необходимость в применении суточной дозы 0,3 мг и выше. В этом случае суточную дозу можно повышать ступенчато - на величину от 0,075 мг до 0,15 мг с интервалами не менее 4 нед. Отмечена лучшая переносимость препаратов хвинаголида по сравнению с препаратами бромокриптина.
Каберголин - производное эрголина с селективным (стимуляция Д2-рецепторов лактотрофов гипофиза), пролонгированным действием (обусловленным персистированием препарата в гипофизе). Снижение уровня ПРЛ в плазме отмечается через 3 ч после приема и сохраняется в течение 7-28 дней у пациентов с гиперпролактинемией. Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5-4 ч, период полувыведения, оцениваемый по скорости выведения с мочой, составляет 79-115 ч у больных с гиперпролактинемией. Вследствие длительного периода полувыведения состояние стабильности достигается через 4 нед. Начальная доза - 0,5 мг (1 таблетка) в 2 приема (1/2 таблетки 2 раза в неделю) в 20 ч с приемом пищи в течение 4 нед с последующим контролем уровня ПРЛ крови и при необходимости "титровкой" дозы - увеличением недельной дозы на 0,5 мг с интервалом в 4 нед и подбор оптимальной дозы (минимальной, на фоне которой нормализуется уровень ПРЛ при хорошей переносимости) и дальнейшее поддерживание оптимальной терапевтической дозы. Обычно терапевтическая доза составляет 0,5-1 мг в неделю и может колебаться от 0,25 мг до 4,5 мг в неделю. При назначении дозы 1 мг в неделю и выше прием препарата следует принимать в 2 или больше приемов в неделю в зависимости от его переносимости.
Из побочных действий наиболее часто встречаются тошнота, головная боль, снижение артериального давления, головокружение, боли в животе, диспептические явления, слабость, запоры, рвота, болезненность молочных желез, приливы жара к лицу, депрессия, парестезии. Обычно эти симптомы умеренно или слабо выражены, появляются в течение первых 2 нед приема и в дальнейшем проходят самостоятельно. При отмене каберголина нежелательные явления исчезают в течение нескольких дней.
Перед назначением препаратов этой группы следует провести тест на наличие беременности. После восстановления регулярных менструальных циклов рекомендуется прекратить прием препарата за месяц до предполагаемого зачатия для предотвращения возможных воздействий препарата на плод. При возникновении беременности на фоне приема препарата необходимо прекратить его прием.
Особенности медикаментозноцй терапии. Все дофаминомиметики нормализуют или существенно снижают уровень ПРЛ, одновременно уменьшая размеры опухоли. Однако снижение уровня ПРЛ под действием этих средств не обязательно сопровождается пропорциональным уменьшением массы опухоли. Рефрактерность опухоли к агонистам дофамина развивается лишь в редких случаях, поэтому лечение часто продолжают длительно, даже в течение всей жизни. Нередко это позволяет избежать хирургической операции с сопутствующим ей риском гипопитуитаризма.
Поскольку от 5 до 10% опухолей регрессирует спонтанно, каждые 2-3 года следует прекращать лекарственную терапию на срок 1-3 мес, чтобы оценить необходимость продолжения терапии. У некоторых больных гиперпролактинемия исчезает после нескольких лет лечения.
За длительный период наблюдения показано, что микроаденомы почти или совсем не увеличиваются в размерах, поэтому больным этой группы не требуются частые повторные сканирования. При наличии микропролактиномы динамический контроль МРТ или КТ головного мозга целесообразно проводить 1 раз в год, при макропролактиноме - через 3-6 мес, затем ежегодно. Контролировать уровень ПРЛ после его нормализации как при микро-, так и при макропролактиноме необходимо через 3, 6, 12 мес, а затем ежегодно.
Дополнительная терапия препаратами тестостерона не восстанавливает потенцию у мужчин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Лечение же, направленное в основном на нормализацию уровня ПРЛ в сыворотке, может восстановить гипоталамо-гипофизарно-гонадную функцию, обеспечивая секрецию эндогенного тестостерона и позволяя обойтись без введения экзогенных андрогенов. Дополнительная терапия препаратами тестостерона оправдана и, вероятно, будет эффективной только при наличии нормального уровня ПРЛ на фоне постоянно сниженного содержания тестостерона в сыворотке крови.
Женщины, забеременевшие на фоне лечения пролактиномы агонистами дофамина, требуют особого внимания. Во время беременности размеры пролактином могут увеличиваться, отчасти из-за возрастающего кровоснабжения гипофиза, но главным образом вследствие непосредственного влияния высокого уровня эстрогенов. Размеры микроаденом практически не увеличиваются, и поэтому в таких случаях агонисты дофамина следует отменять сразу же после зачатия, чтобы избежать их воздействия на плод. Что же касается макроаденом, особенно распространяющихся за пределы турецкого седла, то они нередко требуют продолжения медикаментозной терапии на протяжении всей беременности.
Хирургическое лечение
В настоящее время аденомэктомия не является методом выбора для лечения больных с ПРЛ-секретирующей опухолью. У больных с микроаденомами удается произвести селективную транссфеноидальную аденомэктомию, но у значительного числа больных (20-50%) в течение 5 лет после операции развивается рецидив гиперпролактинемии. У больных с макроаденомами даже ближайший "нормализующий секрецию ПРЛ" эффект операции невысок (10-30%). Показаниями к оперативному лечению ПРЛ-секретирующих аденом гипофиза являются: микроаденомы и макроаденомы, рефрактерные к терапии агонистами дофамина (доза бромокриптина более 20 мг/сут, каберголина, более 3,5 мг, хинаголида, более 0,6 мг); непереносимость агонистов дофамина; опухоли, прорастающие сфеноидальный синус или сопровождающиеся ликвореей; макроаденомы с значительным супраселлярным распространением и признаками компрессии хиазмы зрительных нервов.
Успех операции определяется в основном размером опухоли (ее распространением) и опытом нейрохирурга. Меньшие по размеру аденомы лучше поддаются хирургическому лечению, чем опухоли гипофиза больших размеров. Показателем долговременного эффекта операции служит послеоперационный уровень ПРЛ в сыворотке крови. Если через 10-15 дней после операции снижения или нормализации уровня ПРЛ не происходит, можно думать о неполном удалении аденомы. В таких случаях показано комбинированное лечение: назначение агонистов дофамина либо лучевой терапии.
Лучевая терапия
Поскольку положительные эффекты после облучения пролактиномы развиваются постепенно и до развития полного эффекта проходит до 12-18 мес, а также возможны осложнения (некроз мозговой ткани, повреждение зрительных нервов, в отдаленном периоде - гипопитуитаризм), лучевая терапия пролактином применяется в исключительных случаях и не всегда эффективна. Показаниями для лучевой терапии пролактином являются неэффективность и непереносимость медикаментозной терапии, большой остаточный объем опухолевой ткани после операции, а также наличие противопоказаний к оперативному лечению или отказ больного от хирургического лечения.
Таким образом, лечение гиперпролактинемии требует дифференцированного подхода с учетом клинико-биохимических, рентгенологических данных и включает как монотерапию агонистами дофамина, оперативное вмешательство или облучение, так и их сочетание в различных вариантах.
К лечению нужно подходить строго индивидуально. Поскольку и медикаментозная терапия, и аденомэктомия эффективно снижают уровень ПРЛ в сыворотке, оба этих метода могут быть использованы для лечения гиперпролактинемии опухолевого генеза.
Препараты, снижающие уровень ПРЛ, начинают действовать быстро, и назначение именно их предпочитают использовать в качестве начального средства лечения.
Операция, если она выполнена успешно, обладает преимуществом одноразовой процедуры, но может нарушать нормальные функции передней и задней долей гипофиза, вследствие чего у больных, ранее страдавших только гиперпролактинемией, может развиваться транзиторный или постоянный гипопитуитаризм и несахарный диабет.
Медикаментозное и хирургическое лечение не обязательно исключают друг друга. В сложных случаях, когда у больного имеется опухоль больших размеров, может потребоваться применение допаминомиметиков как до, так и после аденомэктомии.