Антифосфолипидный синдром у беременных в вопросах и ответах
dekretnie_budni --сообщество мамочек в декрете
xydeem_i_xydeem --сообщество худеющих
1. Что такое АФС (антифосфолипидный синдром)?
Это клинико-лабораторный синдром, характеризующийся артериальными или венозными тромбозами/тромбоэмболиями и/или повторной потерей плода и связанный с наличием антител к определенным белкам плазмы, которые часто находятся в связи с фосфолипидами.
Если такой синдром развивается в отсутствие других заболеваний, то такой АФС называют первичным. Вторичным называют АФС, развивающийся на фоне СКВ и других аутоиммунных заболеваний, а также на фоне некоторых инфекционных болезней или при приеме определенных лекарственных средств.
2. Что такое антифосфолипидные антитела (АФА)?
Для выявления АФА используются три основных разновидности тестов:
волчаночный антикоагулянт (ВА, синонимы LA, lupus anticoagulant);
антитела к кардиолипину (АКЛ, синонимы антикардиолипин, aCL, IgG aCL, IgM aCL);
антитела к бета-2-гликопротеину-1 (анти- ß2-GPI).
Волчаночный антикоагулянт - это антитела к белкам плазмы, участвующим в процессе свертывания крови. Если такие антитела присутствуют, то они при проведении анализа на свертывание «в пробирке» препятствуют образованию некоторых комплексов, что приводит к удлинению времени свертываемости (такие тесты как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, aPTT), тест с ядом гадюки Рассела (dRVVT), каолиновое время и, редко, протромбиновое время). Для обнаружения ВА необходимо выполнение тестов на свертывание в три этапа:
1) При проведении анализа с кровью пациента обнаруживается удлинение времени свертывания;
2) При добавлении нормальной плазмы в соотношении 1:1 к плазме пациента не происходит нормализации времени свертывания (оно произойдет если имеется дефицит факторов свертывания у пациента);
3) При добавлении фосфолипидов к плазме пациента происходит нормализация времени свертывания.
Различные скрининговые тесты на ВА не могут быть использованы для утверждения о наличии ВА в плазме крови пациента и служат лишь для отбора образцов для проведения дальнейшего трехэтапного тестирования.
Антикардиолипиновые антитела - это антитела к белкам плазмы, связанными с фосфолипидами, такие как кардиолипин. Возможно обнаружение антител разных классов, таких как IgG, IgA, IgM. Согласно международного референсного стандарта содержание таких антител указывается в «фосфолипидных единицах» - GPL для IgG, MPL для IgM. Положительным может считаться превышение референсного уровня в 2 и более раз. Как правило, положительным считают уровень выше 40 ед GPL или MPL. Доказана связь с тромбозами высоких уровней антител класса IgG, значение изолированного обнаружения антител IgM и IgA (т.е. в отсутствие антител IgG) не ясно.
Антитела к бета-2-гликопротеину-1 в отличие от антикардиолипиновых антител направлены к белку, не связанному с фосфолипидами. Анализ менее стандартизирован, нежели ВА или АКЛ.
3. У меня обнаружены антитела к фосфатидилсерину (фосфотидилхолину, фосфатидилинозитолу, аннексину V) - это АФА? Что это значит?
В исследованиях у больных с АФС выявлялись различные антитела, такие как антитела к фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, аннексину V и ряд других. Клиническое значение изолированного (т.е. без других АФА) обнаружения этих антител не установлено. Нет смысла их исследовать при отрицательных АФА. В том случае, если обнаружены «классические» АФА, то обнаружение других антифосфолипидных антител имеет определенное прогностическое значение.
4. У меня в одном анализе были обнаружены антитела к кардиолипину (бета-2-гликопротеину-1, ВА) - что это значит?
Однократное обнаружение АФА требует обязательного подтверждения с интервалом не менее 8 недель (многие эксперты рекомендуют интервал 12 недель). АФА считаются обнаруженными, если они выявляются в количестве, превышающем референтный уровень не менее чем в 2 раза не менее чем в двух последовательных анализах, выполненных с интервалом не менее 8 (12) недель.
5. Могут ли встречаться АФА у здоровых?
Да, такие антитела могут встречаться у здоровых. В одном исследовании у здоровых доноров ВА был выявлен в 8% образцов, а АКЛ - в 1%. У женщин АФА встречаются чаще, чем у мужчин.
АФА могут обнаруживаться у здоровых беременных. Частота обнаружения АФА у беременных с неосложненным (обычным) течением беременности составила от 0 до 11%, в большинстве исследований - около 2%. Крупный литературный обзор у 14000 женщин дал заключение об обнаружении АФА у 5% здоровых беременных женщин.
6. Какая связь между АФА и неблагоприятными исходами беременности?
Были описаны следующие неблагоприятные исходы беременностей у пациенток с АФА:
необъяснимая потеря плода после 10 недели беременности;
ранняя тяжелая преэклампсия и эклампсия;
задержка внутриутробного развития плода.
Имеются предположения о связи АФА с повторными (более 3 раз) выкидышами в ранние сроки, но это противоречивое предположение. Многие эксперты не считают, что АФА провоцируют выкидыши в ранние сроки.
НЕТ связи между АФА и бесплодием.
В мета-анализе не была подтверждена гипотеза о возможном влиянии АФА на неуспех процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
7. Есть ли неблагоприятные эффекты АФС для беременной женщины, а не для плода?
Сама по себе беременность и роды являются фактором риска тромбозов. АФС дополнительно повышает риск тромбозов во время беременности. Этот риск очень вариабельный и зависит от многих дополнительных факторов.
8. Нужно ли всем женщинам исследовать АФА при беременности?
Нет необходимости проводить скрининговое обследование на АФА всем беременным. В ряде исследований было показано отсутствие влияния АФА на исходы первой беременности. Риск неблагоприятного исхода при наличии АФА после однократно замершей беременности не повышен, поэтому нет необходимости проводить исследование на АФА после однократной замершей беременности.
9. Кому надо проводить исследование АФА?
Можно рекомендовать исследование АФА в следующих случаях:
при необъяснимой потере плода после 10 недели беременности или при мертворождении без выявленных причин;
преждевременных родах из-за выраженной задержки внутриутробного развития в сроке менее 34 недель;
преждевременных родах из-за тяжелой преэклампсии/эклампсии в сроке менее 34 недель.
Необходимость исследования АФА у женщин с выкидышами/замершими в ранние (менее 10 недель) сроки беременностями противоречива. Большинство экспертов считают, что нет необходимости обследоваться на АФА при однократной замершей в ранние сроки беременности. Имеет смысл исследовать АФА при трех и более последовательно замерших в ранние сроки беременностях.
Исследование на АФА показано при клинических признаках АФС до беременности (необъяснимые тромбозы и эмболии, инсульты или транзиторные ишемические атаки, СКВ, гемолитическая анемия, необъяснимая тромбоцитопения, сетчатое ливедо, семейный анамнез АФС).
10. Если у меня обнаружили АФА (положительный результат в двух последовательных анализах с интервалом не менее 8 недель) - это значит, что у меня АФС?
Нет. Диагноз определенного АФС может быть поставлен только при сочетании КЛИНИЧЕСКОГО и ЛАБОРАТОРНОГО признака.
Клиническими признаками АФС являются:
тромбоз (должен быть безусловно подтвержден визуализацонным или гистологическим методом);
потеря плода в позднем сроке (не объяснимая другими причинами потеря морфологически нормального плода в сроке более 10 недель);
одни или более преждевременные роды в сроке ранее 34 недель по причине преэклампсии, эклампсии или плацентарной недостаточности;
три или более последовательных потери плода в раннем сроке (менее 10 недель, которые не могут быть объяснены хромосомными аномалиями, материнскими анатомическими или гормональными причинами).
Лабораторными признаками АФС являются обнаружение АФА в 2 или более последовательных анализах с интервалом не менее 8 (12) недель не ранее чем за 5 лет до клинического проявления:
антитела к кардиолипину (стандартизованным методом ИФА) класса IgG и/или IgM в высоком или умеренном титре (более 40 единиц GPL или MPL);
антитела к бета-2-гликопротеину-1 (класса IgG или IgM с уровнем выше 99 перцентиля для лабораторной методики);
волчаночный антикоагулянт (трехэтапным методом).
Если клинического критерия нет, но есть лабораторный критерий, то выставляется диагноз «вероятного АФС».
11. У меня не было клинических проявлений АФС, но обнаружили АФА. Врач назначил метипред (дексаметазон, преднизолон) для снижения уровня антител…
Нет методов лечения, позволяющих снизить уровень антител. Однозначно доказано, что глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.) НЕ ВЛИЯЮТ на уровень АФА и не должны использоваться для лечения АФС.
12. Мне назначили плазмаферез (х сеансов) для снижения уровня АФА…
Плазмаферез может механически удалить антитела, но они вновь синтезируются. Процедуры могут осложняться разными нежелательными явлениями и не имеют доказанной эффективности в лечении АФС. Плазмаферез может выполняться у некоторых пациентов с АФС, имеющих осложнения, такие как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
13. Мне по поводу АФС назначили низкомолекулярный гепарин (фраксипарин, клексан) на 3 недели под контролем коагулограммы…
Гепарины или низкомолекулярные гепарины назначаются при показаниях на весь срок беременности, а не «курсами». Контроль уровня АФА во время лечения гепаринами не осуществляется, т.е. повторные анализы АФА при подтвержденных АФА не нужны. Коагулограммы выполняются один раз в триместр, чаще - только при обнаружении отклонений в коагулограммах.
14. Мне назначили по поводу АФС курантил…
Курантил не исследовался у беременных с АФС в контролируемых клинических испытаниях и его реальная эффективность и безопасность неизвестны. В некоторых исследованиях обнаружены положительные эффекты курантила, но требуется подтверждение этих находок в адекватных клинических испытаниях.
15. Мне назначили по поводу АФС внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ)…
ВВИГ исследовался для ведения беременных с АФС и продемонстрировал худшую эффективность по сравнению с гепаринами. Поэтому в настоящее время ВВИГ не рекомендуется у беременных с АФС.
16. Мне назначили по поводу АФС аспирин 100 мг в день, потом посмотреть коагулограмму…
Аспирин является антитромбоцитарным препаратом и не оказывает существенного влияния на показатели коагулограммы. Поэтом нет никакого смысла при приеме аспирина контролировать коагулограмму.
17. Мне рекомендовали ежемесячное (раз в 2 месяца, раз в 3 месяца) исследование АФА во время беременности и коррекцию лечения по результатам…
Уровень АФА спонтанно (т.е. без лечения) колеблется во время беременности. Снижение уровня АФА не является благоприятным прогностическим признаком, мониторирование АФА во время беременности не имеет смысла. Терапия во время беременности постоянна и не должна зависеть от уровня АФА.
18. Врач предлагает лечение аспирином и гепарином из-за обнаружения АФА…
Выбор терапии осуществляется с учетом индивидуальных факторов. Общие рекомендации по ведению беременных пациенток с АФС следующие:
пациентки с АФС и предшествующим тромбозом: должны получать антикоагуляцию варфарином с поддержанием МНО на уровне 2.0-3.0. Но варфарин тератогенный (т.е. вызывает уродства у плода). Поэтому перед планированием беременности рекомендуется смена варфарина на нефракционированный гепарин или низкомолекулярный гепарин, который продолжается всю беременность, а после родов возобновляется прием варфарина;
пациентки с АФС и потерей плода в позднем сроке в анамнезе: рекомендуется комбинация низкомолекулярного гепарина и низкодового (75-150 мг) аспирина всю беременность с продолжением гепарина 6-8 недель после родов;
пациентки с АФС и преэклампсией/эклампсией в анамнезе: рекомендуется прием низкодозового аспирина (эффективное средство профилактики эклампсии). Добавление низкомолекулярного гепарина по результатам оценки кровотока в плаценте.
пациентки с АФА без клинических признаков АФС: рекомендуется прием низкодозового аспирина всю беременность. Решение о применении низкомолекулярных гепаринов индивидуализировано, нет адекватных клинических исследований по данной проблеме. Если нет дополнительных факторов риска, то рационально ограничиться только аспирином, при наличии дополнительных факторов риска тромбозов (таких как курение, наследственные тромбофилии) возможно использование гепаринов.
19. Где найти в интернете информацию для пациентов по АФС?
http://www.uptodate.com/patients/con...hh41QL/HZ/OHXa
http://www.hughes-syndrome.org/support.htm
http://cks.library.nhs.uk/patient_in...ghes_syndrome#
http://www.nhsdirect.nhs.uk/articles...?articleId=662
http://www.arc.org.uk/arthinfo/patpubs/6059/6059.asp
http://www.medicinenet.com/antiphosp...me/article.htm
http://www.patient.co.uk/showdoc/40024537/
http://www.ninds.nih.gov/disorders/a...ospholipid.htm
20. Как задать вопрос в разделе, если после прочтения ЧаВо остались вопросы?
1) Опишите, были ли клинические проявления АФС ранее;
2) Опишите подробно акушерский анамнез - все предшествующие беременности, роды, исходы беременностей, результаты исследований плода при замерших беременностях и т.д.;
3) Приведите копии (или дословные результаты) анализов, которые Вам выполнялись, с указанием дат;
4) Указывайте все назначенные Вам препараты с указанием дозировок и кратностей приема/введения.
Нормы коагуляционных параметров у беременных
Часто возникает вопрос - почему нельзя пользоваться у беременных параметрами коагулограммы для небеременных женщин?
Беременность сопровождается выраженными изменениями в показателях гемостаза. При нормальной беременности содержание фибриногена повышается вдвое, концентрация ряда факторов свертывания, таких как VII, VIII, IX, X, и XII повышается на 200-1000% от исходных значений. Также отмечается значительное повышения уровня растворимых комплексов фибрина и Д-димера, причем у 25% здоровых беременных такое повышение может иметь место уже в первом триместре. В тоже время, естественная антикоагулянтная активность снижается, так уровень протеина S может снижаться в три раза от исходных показателей.
Определение «норм» при беременности затрудняется не только необходимостью проведения специальных клинических исследований у здоровых беременных, но и большой индивидуальной вариабельностью показателей.
Ниже приведены некоторые нормы коагуляционных параметров при нормально протекающей беременности. Следует отметить, что исследования для определения этих норм включали относительно небольшое число женщин, поэтому к ним следует относиться как к ориентировочным:
Коагуляционные факторы (среднее значение - % от стандарта, диапазон)
Код:
----------------------------------------------------------------------
+ 11-15 недель + 21-25 недель + 31-35 недель + 36-40 недель
----------------------------------------------------------------------
Фактор VII + 111 (60-206) + 150 (80-280) + 162 (84-312) + 171 (87-336)
----------------------------------------------------------------------
Фактор X + 103 (62-169) + 115 (74-177) + 123 (78-194) + 127 (72-208)
----------------------------------------------------------------------
Фактор V + 93 (46-188) + 82 (66-185) + 82 (34-195) + 85 (39-184)
----------------------------------------------------------------------
Фактор II + 125 (70-224) + 125 (73-214) + 115 (74-179) + 115 (68-194)
----------------------------------------------------------------------
Показатели коагулограммы (среднее значение ± стандартное отклонение)
Код:
---------------------------------------------------------------------------------
+ 10 недель + 20 недель + 30 недель + 36 недель*
---------------------------------------------------------------------------------
МНО + 0,97 ± 0,08 + 0,91 ± 0,06 + 0,88 ± 0,07 + 0,87 ± 0,07
---------------------------------------------------------------------------------
ЧТВ (секунд) + 27,0 ± 2,7 + 26,9 ± 2,7 + 27,1 ± 2,9 + 27,5 ± 2,8
---------------------------------------------------------------------------------
Фибриноген (г/л) + 4,13 ± 0,69 + 4,64 ± 0,84 + 5,39 ± 1,07 + 5,57 ± 1,13
---------------------------------------------------------------------------------
Антитромбин III (%) + 101,5 ± 12,7 + 101,4 ± 10,3 + 104,2 ± 12,5 + 102,8 ± 13,5
---------------------------------------------------------------------------------
Антитромбин III(Ед/мл)+ + 1,02 ± 0,1 + 1,07 ± 0,14 + 1,07 ± 0,11
---------------------------------------------------------------------------------
Протеин С (%) + 99,4 ± 21,3 + 107,5 ± 24,9 + 99,3 ± 26,0 + 94,9 ± 25,5
---------------------------------------------------------------------------------
Протеин С (Ед/мл) + + 0,92 ± 0,13 + 1,06 ± 0,17 + 0,94 ± 0,2
---------------------------------------------------------------------------------
Протеин S (%) + 64,1 ± 15,8 + 62,1 ± 14,2 + 54,0 ± 13,3 + 51,7 ± 17,9
---------------------------------------------------------------------------------
Протеин S общ (Ед/мл) + + 0,83 ± 0,11 + 0,73 ± 0,11 + 0,77 ± 0,10
---------------------------------------------------------------------------------
Протеин S св (Ед/мл) + + 0,26 ± 0,07 + 0,17 ± 0,04 + 0,14 ± 0,04
---------------------------------------------------------------------------------
Протеин Z (мкг/мл) + + 2,01 ± 0,76 + 1,47 ± 0,45 + 1,55 ± 0,48
---------------------------------------------------------------------------------
ПТК (%) + + 120 ± 27 + 140 ± 27 + 130 ± 27
---------------------------------------------------------------------------------
PAI-1 (ед/мл) + 10,3 ± 4,7 + 11,3 ± 5,0 + 20,5 ± 7,3 + 22,4 ± 7,5
---------------------------------------------------------------------------------
PAI-2 (мг/л) + + 31 ± 14 + 20,5 ± 7,3 + 22,4 ± 7,5
---------------------------------------------------------------------------------
РФМК (нмоль/л) + + 9,2 ± 8,6 + 11,8 ± 7,7 + 13,4 ± 5,2
---------------------------------------------------------------------------------
Д-димер(мкг/л) + + 91 ± 24 + 128 ± 49 + 198 ± 59
---------------------------------------------------------------------------------
* сроки указаны приблизительно
МНО = международное нормализованное отношение, ЧТВ = частичное тромбопластиновое время, ПТК = протромбиновый комплекс, PAI = ингибитор активатора плазминогена, РФМК = растворимые фибрин-мономерные комплексы
Подготовлено по материалам:
Cerneca F, Ricci G, Someone R, et al: Coagulation and fibrinolysis changes in normal pregnancy. Increased levels of procoagulants and reduced levels of inhibitors during pregnancy induce a hypercoagulable state, combined with a reactive fibrinolysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 73:31, 1997
Stirling Y, Woolf L, North WRS, et al: Haemostasis in normal pregnancy. Thromb Haemost 52:176, 1984.
Bremme KA. Haemostatic changes in pregnancy. Best Pract Res Clin Haematol 2003;16:153-68.
Paidas MJ, Ku DW, Lee MJ, et al. Protein Z, protein S levels are lower in patients with thrombophilia and subsequent pregnancy complications. J Thromb Haemost 2005;3:497-501.
Management of high-risk pregnancy / edited by John T. Queenan, Catherine Y. Spong, Charles J. Lockwood. - 5th ed. 2007 by Blackwell Publishing Ltd