Безопасность НПВС при длительном приёме
Н.В. Стуров
РУДН, Москва
Введение
Как известно, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) занимают лидирующие позиции по объёмам потребления населением [1, 2], что объясняется, в первую очередь, их высокой эффективностью при болевом синдроме воспалительного происхождения различной интенсивности. Значительная часть осложнений развивается в результате длительного приёма НПВС, как правило, по поводу патологии суставов и костно-мышечного аппарата. В связи с этим проблема переносимости и безопасности НПВС особенно остро стоит у пациентов старших возрастных групп [3]. При назначении НПВС для длительного приёма врач должен помнить не только о целях выбранной фармакотерапии, но учитывать потенциальный риск развития медикаментозных осложнений [4].
Взаимосвязь побочных эффектов НПВС с их фармакологическими свойствами
Частота и выраженность основных побочных эффектов НПВС напрямую зависит от селективности действия на изоферменты циклооксигеназы (ЦОГ) - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (см. табл. 1) [5].
Подавление активности ЦОГ даёт противовоспалительный, аналгетический и жаропонижающий эффект. Изофермент ЦОГ-1 присутствует практически во всех органах [6] и является тем изоферментом, который работает не только в условиях воспаления, но и обеспечивает правильный ход обычных физиологических процессов - синтеза защитной слизи желудка, некоторых этапов кроветворения, фильтрации и реабсорбции в почках.
Изофермент ЦОГ-2 в высоких концентрациях присутствует в головном мозге, костях, органах женской половой системы и почках [7]. Образование этого изофермента сильно активируется в условиях воспаления. Считается, что именно ЦОГ-2 участвует в синтезе провоспалительных простагландинов, которые модулируют действие медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина), обеспечивают болевую импульсацию из очага воспаления, участвуют в управлении центром тепловой регуляции. Высокая активность ЦОГ-2 наблюдается так же в раковых клетках и атеросклеротических бляшках, где фермент соответственно тормозит естественные процессы апоптоза и способствует атерогенезу [8].
Одновременное угнетение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 под воздействием неселективных НПВС способствует развитию побочных эффектов, связанных с угнетением физиологической роли ЦОГ [9], прежде всего, гастропатий (эрозий и язв желудка), что особенно актуально в случае необходимости регулярного и длительного приёма НПВС. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) были разработаны с целью снижения риска подобных осложнений, однако в дальнейшем продемонстрировали способность повышать частоту сердечно-сосудистых осложнений.
В отличие от коксибов, умеренно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (например, мелоксикам [10]) сохраняют способность ингибировать ЦОГ-1, что обеспечивает высокую активность при воспалении и более хорошую переносимость в сравнении с «традиционными» НПВС.
Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта
В структуре побочных реакций у препаратов группы НПВС доминирует гастроэнтеральная патология [11]. Ульцерогенное действие НПВС (т. е. способность вызывать язвы) осуществляется двумя путями. Во-первых, большинство НПВС являются слабыми кислотами, поэтому могут напрямую воздействовать химически на стенку желудка. При длительном приёме НПВС вызывают снижение уровня гастропротекторных простагландинов (ПГ), в частности, ПГЕ2, вследствие ингибирования ЦОГ-1. Это ведёт к снижению на стенке желудка количества защитной слизи - механического препятствия, защищающего слизистую от агрессивного желудочного содержимого. В итоге развиваются эрозии слизистой оболочки желудка, а при прогрессировании процесса образуется язвенный дефект.
Наиболее часто гастропатии наблюдаются при лечении неселективными ингибиторами ЦОГ (т. е. «традиционными» НПВС), поскольку именно эти препараты сильно угнетают ЦОГ-1, а значит, и синтез защитной слизи желудка [12]. Поражение двенадцатиперстной кишки наблюдается, по данным эндоскопических исследований, в 2-3 раза реже [13].
Важной клинической особенностью таких эрозий и язв является возможность их бессимптомного течения вплоть до развития перфорации и большого кровотечения, что объясняется обезболивающим действием НПВС. Значительная часть эрозий и язв, согласно эндоскопическим исследованиям, в дальнейшем спонтанно рубцуется и не приводит к тяжёлым осложнениям [13].
Следует помнить, что фактором риска развития гастропатий, как, собственно, и других НПВС-ассоциированных осложнений, является пожилой возраст. К другим факторам риска относится отягощенный язвенный анамнез, почечная и печеночная недостаточность, сопутствующий приём глюкокортикостероидов, селективных ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина, блокаторов кальциевых каналов, а также нескольких НПВС одновременно [14].
Влияние на сердечно-сосудистую систему
При применении НПВС может наблюдаться повышение артериального давления (АД), что является следствием угнетения ЦОГ в почках, что способствует задержке натрия и воды в организме [15, 16]. Изменения АД обычно выражены очень слабо, особенно если пациент получает антигипертензивные препараты, хотя может потребоваться изменение доз последних в сторону увеличения.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) могут способствовать развитию гиперкоагуляции, а в исследованиях с участием этих препаратов было показано некоторое увеличение частоты тромботических осложнений (в первую очередь, инфарктов миокарда) [17, 18]. Вероятно, причиной является отсутствие у коксибов способности блокировать ЦОГ-1, т. е. свойств антиагреганта [19]. К сегодняшнему дню опубликовано много противоречивых данных относительно риска сердечно-сосудистой осложнений на фоне приёма коксибов, однако убедительных доказательств их безопасности не получено.
Осложнения со стороны крови
При длительном приёме НПВС повышается риск гематологических осложнений, таких как лейкопения и агранулоцитоз, тромбоцитопения [20, 21]. Особенно опасно развитие агранулоцитоза, летальность в результате которого достигает 10-30 % [22].
Клиническая картина агранулоцитоза проявляется общей слабостью, повышением температуры, головной болью и иногда напоминает анафилактический шок. Однако в дальнейшем может развиться некроз слизистой оболочки полости рта, поражение перианальной зоны и влагалища. В запущенных случаях костный мозг становится апластичным. После отмены препарата и соответствующей корригирующей терапии агранулоцитоз претерпевает обратное развитие, восстанавливается нормальная картина крови [23].
Производные салициловой кислоты, вне зависимости от наличия дефекта слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, способны повышать кровоточивость слизистой кишечника, что ведёт к суточной микрокровопотере в пределах нескольких миллилитров и может стать причиной вторичной железодефицитной анемии [24]. Антиагрегантная активность ацетилсалициловой кислоты продолжается более 7 дней после однократного приёма среднетерапевтической дозы; препарат обладает так же и слабо выраженными свойствами антикоагулянта, нарушая в печени активацию II, VII, IX и X факторов свёртывания крови. Ацетилсалициловая кислота значительно повышает риск кровотечений при выполнении хирургических вмешательств (в т. ч. в стоматологии).
Осложнения со стороны дыхательной системы
При применении НПВС может развиться синдром Видаля или «аспириновая» астма [15, 25], которая является результатом преимущественного синтеза лейкотриенов и тромбоксана А2 - мощных бронхоконстрикторов - из арахидоновой кислоты. Реакция проявляется тяжёлым приступом удушья, цианозом кожных покровов и может привести к токсико-аллергическому отёку лёгких. Развитию «аспириновой» астмы способствует наличие полипоза слизистой оболочки носа, хронического ринита, гайморита и других заболеваний ЛОР-органов [15, 26, 27].
Воздействие НПВС на функцию печени и почек
Лекарственно-обусловленный гепатит, как правило, возникает редко и при длительном приёме НПВС. Механизм повреждения гепатоцитов сложен и связан с активацией хемооксигеназы-1 и работой системы цитохрома Р450 [28]. Результаты проведённых экспериментов говорят о том, что токсическое влияние НПВС на гепатоциты может быть связано с повреждением митохондрий, которые перестают эффективно обеспечивать энергоёмкие процессы [29].
Помимо влияния на фильтрацию, описанного выше, длительный приём НПВС может привести к повышению уровня креатинина и гиперкалиемии. В большинстве случаев эти изменения носят обратимый характер, однако иногда требуется регулярный мониторинг уровня креатинина и калия в крови [30, 31].
НПВС-индуцированная патология паренхимы почек наблюдается довольно редко, однако является серьёзной в плане прогноза [32]. Морфологически поражения подразделяют на тубулярный некроз, острый тубуло-интерстициальный нефрит и мембранозный гломерулонефрит, которые развиваются, как правило, у ослабленных больных пожилого возраста на фоне гиповолемии, а также при наличии токсического повреждения почек в анамнезе или приёме двух и более нефротоксичных препаратов одновременно [33, 34].
Заключение
Итак, НПВС являются довольно гетерогенной группой препаратов, побочные эффекты которых, в основном, связаны с их фармакологической активностью, в частности, с избирательностью действия на изоферменты ЦОГ. Неселективная блокада ЦОГ-1 и ЦОГ-2, характерная для «традиционных» НПВС, ассоциируется с высокой частотой осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Использование выраженно селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов), как показали постмаркетинговые исследования, повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2 при сохранении активности в отношении ЦОГ-1, характерная для такого препарата, как мелоксикам, обеспечивает оптимальную переносимость при длительном применении, в сравнении с другими НПВС. Наличие на рынке отечественного препарата Мовасин, биоэквивалентного оригинальному мелоксикаму [35], обеспечивает возможность сделать длительный приём НПВС более безопасным для всех категорий пациентов.
РУДН, Москва
Введение
Как известно, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) занимают лидирующие позиции по объёмам потребления населением [1, 2], что объясняется, в первую очередь, их высокой эффективностью при болевом синдроме воспалительного происхождения различной интенсивности. Значительная часть осложнений развивается в результате длительного приёма НПВС, как правило, по поводу патологии суставов и костно-мышечного аппарата. В связи с этим проблема переносимости и безопасности НПВС особенно остро стоит у пациентов старших возрастных групп [3]. При назначении НПВС для длительного приёма врач должен помнить не только о целях выбранной фармакотерапии, но учитывать потенциальный риск развития медикаментозных осложнений [4].
Взаимосвязь побочных эффектов НПВС с их фармакологическими свойствами
Частота и выраженность основных побочных эффектов НПВС напрямую зависит от селективности действия на изоферменты циклооксигеназы (ЦОГ) - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (см. табл. 1) [5].
Подавление активности ЦОГ даёт противовоспалительный, аналгетический и жаропонижающий эффект. Изофермент ЦОГ-1 присутствует практически во всех органах [6] и является тем изоферментом, который работает не только в условиях воспаления, но и обеспечивает правильный ход обычных физиологических процессов - синтеза защитной слизи желудка, некоторых этапов кроветворения, фильтрации и реабсорбции в почках.
Изофермент ЦОГ-2 в высоких концентрациях присутствует в головном мозге, костях, органах женской половой системы и почках [7]. Образование этого изофермента сильно активируется в условиях воспаления. Считается, что именно ЦОГ-2 участвует в синтезе провоспалительных простагландинов, которые модулируют действие медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина), обеспечивают болевую импульсацию из очага воспаления, участвуют в управлении центром тепловой регуляции. Высокая активность ЦОГ-2 наблюдается так же в раковых клетках и атеросклеротических бляшках, где фермент соответственно тормозит естественные процессы апоптоза и способствует атерогенезу [8].
Одновременное угнетение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 под воздействием неселективных НПВС способствует развитию побочных эффектов, связанных с угнетением физиологической роли ЦОГ [9], прежде всего, гастропатий (эрозий и язв желудка), что особенно актуально в случае необходимости регулярного и длительного приёма НПВС. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) были разработаны с целью снижения риска подобных осложнений, однако в дальнейшем продемонстрировали способность повышать частоту сердечно-сосудистых осложнений.
В отличие от коксибов, умеренно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (например, мелоксикам [10]) сохраняют способность ингибировать ЦОГ-1, что обеспечивает высокую активность при воспалении и более хорошую переносимость в сравнении с «традиционными» НПВС.
Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта
В структуре побочных реакций у препаратов группы НПВС доминирует гастроэнтеральная патология [11]. Ульцерогенное действие НПВС (т. е. способность вызывать язвы) осуществляется двумя путями. Во-первых, большинство НПВС являются слабыми кислотами, поэтому могут напрямую воздействовать химически на стенку желудка. При длительном приёме НПВС вызывают снижение уровня гастропротекторных простагландинов (ПГ), в частности, ПГЕ2, вследствие ингибирования ЦОГ-1. Это ведёт к снижению на стенке желудка количества защитной слизи - механического препятствия, защищающего слизистую от агрессивного желудочного содержимого. В итоге развиваются эрозии слизистой оболочки желудка, а при прогрессировании процесса образуется язвенный дефект.
Наиболее часто гастропатии наблюдаются при лечении неселективными ингибиторами ЦОГ (т. е. «традиционными» НПВС), поскольку именно эти препараты сильно угнетают ЦОГ-1, а значит, и синтез защитной слизи желудка [12]. Поражение двенадцатиперстной кишки наблюдается, по данным эндоскопических исследований, в 2-3 раза реже [13].
Важной клинической особенностью таких эрозий и язв является возможность их бессимптомного течения вплоть до развития перфорации и большого кровотечения, что объясняется обезболивающим действием НПВС. Значительная часть эрозий и язв, согласно эндоскопическим исследованиям, в дальнейшем спонтанно рубцуется и не приводит к тяжёлым осложнениям [13].
Следует помнить, что фактором риска развития гастропатий, как, собственно, и других НПВС-ассоциированных осложнений, является пожилой возраст. К другим факторам риска относится отягощенный язвенный анамнез, почечная и печеночная недостаточность, сопутствующий приём глюкокортикостероидов, селективных ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина, блокаторов кальциевых каналов, а также нескольких НПВС одновременно [14].
Влияние на сердечно-сосудистую систему
При применении НПВС может наблюдаться повышение артериального давления (АД), что является следствием угнетения ЦОГ в почках, что способствует задержке натрия и воды в организме [15, 16]. Изменения АД обычно выражены очень слабо, особенно если пациент получает антигипертензивные препараты, хотя может потребоваться изменение доз последних в сторону увеличения.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) могут способствовать развитию гиперкоагуляции, а в исследованиях с участием этих препаратов было показано некоторое увеличение частоты тромботических осложнений (в первую очередь, инфарктов миокарда) [17, 18]. Вероятно, причиной является отсутствие у коксибов способности блокировать ЦОГ-1, т. е. свойств антиагреганта [19]. К сегодняшнему дню опубликовано много противоречивых данных относительно риска сердечно-сосудистой осложнений на фоне приёма коксибов, однако убедительных доказательств их безопасности не получено.
Осложнения со стороны крови
При длительном приёме НПВС повышается риск гематологических осложнений, таких как лейкопения и агранулоцитоз, тромбоцитопения [20, 21]. Особенно опасно развитие агранулоцитоза, летальность в результате которого достигает 10-30 % [22].
Клиническая картина агранулоцитоза проявляется общей слабостью, повышением температуры, головной болью и иногда напоминает анафилактический шок. Однако в дальнейшем может развиться некроз слизистой оболочки полости рта, поражение перианальной зоны и влагалища. В запущенных случаях костный мозг становится апластичным. После отмены препарата и соответствующей корригирующей терапии агранулоцитоз претерпевает обратное развитие, восстанавливается нормальная картина крови [23].
Производные салициловой кислоты, вне зависимости от наличия дефекта слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, способны повышать кровоточивость слизистой кишечника, что ведёт к суточной микрокровопотере в пределах нескольких миллилитров и может стать причиной вторичной железодефицитной анемии [24]. Антиагрегантная активность ацетилсалициловой кислоты продолжается более 7 дней после однократного приёма среднетерапевтической дозы; препарат обладает так же и слабо выраженными свойствами антикоагулянта, нарушая в печени активацию II, VII, IX и X факторов свёртывания крови. Ацетилсалициловая кислота значительно повышает риск кровотечений при выполнении хирургических вмешательств (в т. ч. в стоматологии).
Осложнения со стороны дыхательной системы
При применении НПВС может развиться синдром Видаля или «аспириновая» астма [15, 25], которая является результатом преимущественного синтеза лейкотриенов и тромбоксана А2 - мощных бронхоконстрикторов - из арахидоновой кислоты. Реакция проявляется тяжёлым приступом удушья, цианозом кожных покровов и может привести к токсико-аллергическому отёку лёгких. Развитию «аспириновой» астмы способствует наличие полипоза слизистой оболочки носа, хронического ринита, гайморита и других заболеваний ЛОР-органов [15, 26, 27].
Воздействие НПВС на функцию печени и почек
Лекарственно-обусловленный гепатит, как правило, возникает редко и при длительном приёме НПВС. Механизм повреждения гепатоцитов сложен и связан с активацией хемооксигеназы-1 и работой системы цитохрома Р450 [28]. Результаты проведённых экспериментов говорят о том, что токсическое влияние НПВС на гепатоциты может быть связано с повреждением митохондрий, которые перестают эффективно обеспечивать энергоёмкие процессы [29].
Помимо влияния на фильтрацию, описанного выше, длительный приём НПВС может привести к повышению уровня креатинина и гиперкалиемии. В большинстве случаев эти изменения носят обратимый характер, однако иногда требуется регулярный мониторинг уровня креатинина и калия в крови [30, 31].
НПВС-индуцированная патология паренхимы почек наблюдается довольно редко, однако является серьёзной в плане прогноза [32]. Морфологически поражения подразделяют на тубулярный некроз, острый тубуло-интерстициальный нефрит и мембранозный гломерулонефрит, которые развиваются, как правило, у ослабленных больных пожилого возраста на фоне гиповолемии, а также при наличии токсического повреждения почек в анамнезе или приёме двух и более нефротоксичных препаратов одновременно [33, 34].
Заключение
Итак, НПВС являются довольно гетерогенной группой препаратов, побочные эффекты которых, в основном, связаны с их фармакологической активностью, в частности, с избирательностью действия на изоферменты ЦОГ. Неселективная блокада ЦОГ-1 и ЦОГ-2, характерная для «традиционных» НПВС, ассоциируется с высокой частотой осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Использование выраженно селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов), как показали постмаркетинговые исследования, повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2 при сохранении активности в отношении ЦОГ-1, характерная для такого препарата, как мелоксикам, обеспечивает оптимальную переносимость при длительном применении, в сравнении с другими НПВС. Наличие на рынке отечественного препарата Мовасин, биоэквивалентного оригинальному мелоксикаму [35], обеспечивает возможность сделать длительный приём НПВС более безопасным для всех категорий пациентов.