Терапия вирусами как альтернатива антибиотикам
Опасность вирусов для человека общеизвестна. Но что если представить вирус, уничтожающий патогенные бактерии в нашем организме? Такие вирусы без опасений для здоровья можно было бы принимать в качестве лекарств. Парадокс в том, что такие вирусы давно существуют в природе и были открыты задолго до появления антибиотиков, но в качестве лекарств проиграли конкуренцию последним. Почему так сложилось и сможет ли терапия вирусами помочь человечеству пережить угрозу распространения патогенных бактерий устойчивых к антибиотикам?
История открытия невидимого агента
В 1897 году российский микробиолог Николай Гамалея впервые описал лизис бацилл сибирской язвы, который распространялся на здоровые колонии данных бактерий при внесении порции питательной среды из чашки с погибшей колонией. Исследователь отверг токсическую гипотезу в пользу инфекционной, так как разбавление порции не снижало ущерб для бактерий. Через 20 лет догадки Гамалея подтвердил француз Феликс Д`Эрель, который обнаружил, что лизис бактерий, вызывающих дизентерию, сопровождается накоплением невидимого лизирующего агента, в результате чего питательная среда становилась все более убийственной для новых порций бактерий. Не имея специального образования Д`Эрель сделал верный вывод о способности к размножению лизирующего агента внутри бактерий и дал ему имя - бактериофаг (пожирающий бактерии). Успешно вылечив бактериофагами нескольких пациентов от дизентерии, Д`Эрель спровоцировал настоящий бум "фаготерапии".
Бактериофаги проигрывают антибиотикам
Однако уже через несколько лет Александр Флеминг открыл пенициллин, который оказался проще в производстве, хранении и дешевле бактериофагов. Кроме того, бактериофаги строго видоспецифична в отношении бактерий, в то время как пенициллин демонстрировал эффективность против подавляющего большинства известных тогда патогенных бактерий. Таким образом, оказавшиеся более перспективными антибиотики отвлекли на себя внимание ученых и финансирование, что значительно замедлило исследования и внедрение в терапию бактериофагов. Однако, то что стало известно о бактериофагах к настоящему времени, позволяет надеется на матч-реванш в их конкуренции с антибиотиками, которые все чаще обвиняются в неэффективности против быстро мутирующих бактерий.
Фаги - совершенные вирусы
Сейчас известно, что бактериофаги (или просто фаги) являются самыми древними представителями домена Вирусы, а в определенном смысле - прототипами современных вирусов животных и человека. Фаги возникли и эволюционируют одновременно с одноклеточными, то есть задолго до появления более современных клеток, а стало быть задолго до современных вирусов.
Здесь следует напомнить читателю, что вирусы обходятся малым набором генов и без собственных аппаратов для питания, биосинтеза и размножения, используя соответствующие аппараты зараженных ими клеток. Грубо говоря, примитивность вирусов компенсируется развитостью зараженных клеток. Учитывая, что "домом" для фагов являются бактерии, которые устроены проще современных клеток многоклеточных организмов, фаги не "деградированы" настолько, насколько это характерно для вирусов человека и животных. Взглянув на схему ниже любой обыватель поймет насколько фаги более "продвинуты" относительно вирусов:
Фаги распознают бактерии по принципу "ключ в замок"
Фаг способен специфически распознавать и связывать молекулы расположенные на поверхности бактерии по принципу "ключ в замок". Как правило данные молекулы неизменны в результате мутации генов, так как необходимы для жизнедеятельности бактерии. Например, на поверхности некоторых патогенных бактерий есть молекулы адгезии (прилипания) к нашим клеткам дыхательных путей - именно такие инвариантные молекулы на мембраннах бактерий фаги выбрали для их распознавания и связывания в ходе эволюции. Если у бактерии изменится структура данной молекулы, то снизится ее патогенность. Вот как выглядит бактерия, атакованная бактериофагами:
Итак, принцип "ключ в замок" определяет видоспецифичность фагов к конкретному виду бактерии, а инвариантость молекул для связывания снижает вероятность развития резистентности - то и другое выгодно отличает их от антибиотиков.
Фаги убивают сообща
После заражения бактерии фаг выбирает одну из двух стратегий размножения. Одна из них направлена на размножение внутри бактерии и ее гибель с высвобождением копий фага (литический цикл), другая стратегия предполагает встраивание генома фага в геном бактерии, которые в результате деления материнской клетки удваиваются и передаются дочерним (лизогенный цикл). Вот как это выглядит схематично:
Было обнаружено, что литический цикл фаги выбирают, когда бактерий много, а лизогенный - когда мало. Таким образом, в отличие от вирусов животных и человека, которые в некоторых случаях способны полностью уничтожить своего многоклеточного хозяина, бактериофаги отказывают себе в безудержном размножении с целью сохранения колонии бактерий. После восстановления колонии, фаги вновь переключаются на литический цикл.
Вирусологи долго не могли понять - как фаги координируют синхронное переключение на лизогению и обратно? В 2016 году был обнаружен закодированный в геноме фага протеин, концентрация которого возрастает при критическом уменьшении числа бактерий. Исследователи в своей статье в журнале Nature предполагают, что данный протеин служит арбитром, переключающим размножение фагов на лизогенный цикл с целью сохранения колонии бактерий.
Бактериофаги в качестве лекарств
Но какой прок от бактериофагов в качестве лекарства, если они не способны уничтожить все бактерии? Возможно, как раз по этой причине 100 лет назад бактериофаги не показали нужную врачам эффективность и проиграли конкуренцию антибиотикам. Сегодня возможности генной инженерии позволяют модифицировать фаги. Из генома бактериофага можно просто вырезать ген протеина-арбитра, сделав из них неудержимых убийц патогенных бактерий.
С другой стороны значительная часть нормальной микрофлоры человека представлена условно-патогенными бактериями, которые в небольших количествах присутствуют у многих из нас без развития заболевания. Однако ослабление иммунитета может сопровождаться разрастанием их колонии с развитием острой инфекции. Полное их уничтожение не всегда целесообразно, так как освобожденная ниша может быть заселена более опасными бактериями. Разумнее лишь ограничивать разрастание колонии условно-патогенных бактерий заразив их бактериофагом, поведением которого можно управлять протеином-арбитром.
Итак, перечислим преимущества бактериофагов в сравнении с антибиотиками:
1. Бактериофаг видоспецифично заражает патогенную бактерию, а применение антибиотиков неизбежно наносит ущерб нормальной микрофлоре;
2. Активностью бактериофага можно управлять, нормализуя численность колонии условно-патогенных бактерий;
3. Бактериофаги безопасны для человека, так как не приспособлены к нашим клеткам, а антибиотики обладают токсичностью.
4. Бактерии не способны развить резистентность к фагам без снижения патогенности, а резистентность к антибиотикам развивается у бактерий одновременно с сохранением патогенности.
Заключение
Сейчас очевидно, что кризис резистентности патогенов к антибиотикам будет только усугубляться, обостряя потребность в разработке новых подходов в терапии бактериальных инфекций. История изучения фагов началась в России, и наша страна до сих пор является мировым лидером применения фаготерапии в практической медицине. Однако, в то время как наши НИИ и клиники до сих пор используют разработки почти 100-летней давности, в развитых странах активно работают с геномом бактериофагов для создания совершенных противобактериальных препаратов.
Если вам понравился данный пост, то рекомендую прочитать мою статью о еще одной альтернативе антибиотикам в борьбе с инфекциями ЛОР-органов. Чтобы не пропустить обновления - подписывайтесь на самый популярный блог о медицине! А если у вас нет аккаунта в ЖЖ, подписывайтесь на обновления в Фэйсбук, Вконтакте, Телеграм и Твиттер.
Поделитесь интересной информацией с друзьями в соцсетях:
История открытия невидимого агента
В 1897 году российский микробиолог Николай Гамалея впервые описал лизис бацилл сибирской язвы, который распространялся на здоровые колонии данных бактерий при внесении порции питательной среды из чашки с погибшей колонией. Исследователь отверг токсическую гипотезу в пользу инфекционной, так как разбавление порции не снижало ущерб для бактерий. Через 20 лет догадки Гамалея подтвердил француз Феликс Д`Эрель, который обнаружил, что лизис бактерий, вызывающих дизентерию, сопровождается накоплением невидимого лизирующего агента, в результате чего питательная среда становилась все более убийственной для новых порций бактерий. Не имея специального образования Д`Эрель сделал верный вывод о способности к размножению лизирующего агента внутри бактерий и дал ему имя - бактериофаг (пожирающий бактерии). Успешно вылечив бактериофагами нескольких пациентов от дизентерии, Д`Эрель спровоцировал настоящий бум "фаготерапии".
Бактериофаги проигрывают антибиотикам
Однако уже через несколько лет Александр Флеминг открыл пенициллин, который оказался проще в производстве, хранении и дешевле бактериофагов. Кроме того, бактериофаги строго видоспецифична в отношении бактерий, в то время как пенициллин демонстрировал эффективность против подавляющего большинства известных тогда патогенных бактерий. Таким образом, оказавшиеся более перспективными антибиотики отвлекли на себя внимание ученых и финансирование, что значительно замедлило исследования и внедрение в терапию бактериофагов. Однако, то что стало известно о бактериофагах к настоящему времени, позволяет надеется на матч-реванш в их конкуренции с антибиотиками, которые все чаще обвиняются в неэффективности против быстро мутирующих бактерий.
Фаги - совершенные вирусы
Сейчас известно, что бактериофаги (или просто фаги) являются самыми древними представителями домена Вирусы, а в определенном смысле - прототипами современных вирусов животных и человека. Фаги возникли и эволюционируют одновременно с одноклеточными, то есть задолго до появления более современных клеток, а стало быть задолго до современных вирусов.
Здесь следует напомнить читателю, что вирусы обходятся малым набором генов и без собственных аппаратов для питания, биосинтеза и размножения, используя соответствующие аппараты зараженных ими клеток. Грубо говоря, примитивность вирусов компенсируется развитостью зараженных клеток. Учитывая, что "домом" для фагов являются бактерии, которые устроены проще современных клеток многоклеточных организмов, фаги не "деградированы" настолько, насколько это характерно для вирусов человека и животных. Взглянув на схему ниже любой обыватель поймет насколько фаги более "продвинуты" относительно вирусов:
Фаги распознают бактерии по принципу "ключ в замок"
Фаг способен специфически распознавать и связывать молекулы расположенные на поверхности бактерии по принципу "ключ в замок". Как правило данные молекулы неизменны в результате мутации генов, так как необходимы для жизнедеятельности бактерии. Например, на поверхности некоторых патогенных бактерий есть молекулы адгезии (прилипания) к нашим клеткам дыхательных путей - именно такие инвариантные молекулы на мембраннах бактерий фаги выбрали для их распознавания и связывания в ходе эволюции. Если у бактерии изменится структура данной молекулы, то снизится ее патогенность. Вот как выглядит бактерия, атакованная бактериофагами:
Итак, принцип "ключ в замок" определяет видоспецифичность фагов к конкретному виду бактерии, а инвариантость молекул для связывания снижает вероятность развития резистентности - то и другое выгодно отличает их от антибиотиков.
Фаги убивают сообща
После заражения бактерии фаг выбирает одну из двух стратегий размножения. Одна из них направлена на размножение внутри бактерии и ее гибель с высвобождением копий фага (литический цикл), другая стратегия предполагает встраивание генома фага в геном бактерии, которые в результате деления материнской клетки удваиваются и передаются дочерним (лизогенный цикл). Вот как это выглядит схематично:
Было обнаружено, что литический цикл фаги выбирают, когда бактерий много, а лизогенный - когда мало. Таким образом, в отличие от вирусов животных и человека, которые в некоторых случаях способны полностью уничтожить своего многоклеточного хозяина, бактериофаги отказывают себе в безудержном размножении с целью сохранения колонии бактерий. После восстановления колонии, фаги вновь переключаются на литический цикл.
Вирусологи долго не могли понять - как фаги координируют синхронное переключение на лизогению и обратно? В 2016 году был обнаружен закодированный в геноме фага протеин, концентрация которого возрастает при критическом уменьшении числа бактерий. Исследователи в своей статье в журнале Nature предполагают, что данный протеин служит арбитром, переключающим размножение фагов на лизогенный цикл с целью сохранения колонии бактерий.
Бактериофаги в качестве лекарств
Но какой прок от бактериофагов в качестве лекарства, если они не способны уничтожить все бактерии? Возможно, как раз по этой причине 100 лет назад бактериофаги не показали нужную врачам эффективность и проиграли конкуренцию антибиотикам. Сегодня возможности генной инженерии позволяют модифицировать фаги. Из генома бактериофага можно просто вырезать ген протеина-арбитра, сделав из них неудержимых убийц патогенных бактерий.
С другой стороны значительная часть нормальной микрофлоры человека представлена условно-патогенными бактериями, которые в небольших количествах присутствуют у многих из нас без развития заболевания. Однако ослабление иммунитета может сопровождаться разрастанием их колонии с развитием острой инфекции. Полное их уничтожение не всегда целесообразно, так как освобожденная ниша может быть заселена более опасными бактериями. Разумнее лишь ограничивать разрастание колонии условно-патогенных бактерий заразив их бактериофагом, поведением которого можно управлять протеином-арбитром.
Итак, перечислим преимущества бактериофагов в сравнении с антибиотиками:
1. Бактериофаг видоспецифично заражает патогенную бактерию, а применение антибиотиков неизбежно наносит ущерб нормальной микрофлоре;
2. Активностью бактериофага можно управлять, нормализуя численность колонии условно-патогенных бактерий;
3. Бактериофаги безопасны для человека, так как не приспособлены к нашим клеткам, а антибиотики обладают токсичностью.
4. Бактерии не способны развить резистентность к фагам без снижения патогенности, а резистентность к антибиотикам развивается у бактерий одновременно с сохранением патогенности.
Заключение
Сейчас очевидно, что кризис резистентности патогенов к антибиотикам будет только усугубляться, обостряя потребность в разработке новых подходов в терапии бактериальных инфекций. История изучения фагов началась в России, и наша страна до сих пор является мировым лидером применения фаготерапии в практической медицине. Однако, в то время как наши НИИ и клиники до сих пор используют разработки почти 100-летней давности, в развитых странах активно работают с геномом бактериофагов для создания совершенных противобактериальных препаратов.
Если вам понравился данный пост, то рекомендую прочитать мою статью о еще одной альтернативе антибиотикам в борьбе с инфекциями ЛОР-органов. Чтобы не пропустить обновления - подписывайтесь на самый популярный блог о медицине! А если у вас нет аккаунта в ЖЖ, подписывайтесь на обновления в Фэйсбук, Вконтакте, Телеграм и Твиттер.
Поделитесь интересной информацией с друзьями в соцсетях: