Биологическое старение - explained
“It is remarkable that after a seemingly miraculous feat of morphogenesis a complex metazoan should be unable to perform the much simpler task of merely maintaining what is already formed.”
Williams (1957)
Definition of aging (mine)
Aging - is gradual accumulation of structural changes that will eventually lead to complete cessation of all functions - i.e. death.
Если искать, где начинается старение в процессе эволюции, то можно очень далеко уйти. Дело в том, что старения не существует. И в то же время стареет все, что существует под солнцем. Все стареет по-разному, но исключений нет. Кроме, пожалуй, одного: сама жизнь неизменно продолжает себя, перенося генетические последовательности все дальше и дальше, сквозь миллиарды лет. Одно лишь это уже является доказательством того, что бессмертие - возможно!
Если рассматривать жизнь совсем давно, то пожалуй можно сказать, что сначала все старело очень быстро, едва успевая скопировать свою последовательность ДНК РНК. Если идти дальше, то мы увидим эукариотов, которые решили поглотить простейших одноклеточных товарищей, которые взамен на спокойствие и защиту мембраны и клеточной стенки хозяина стали производить энергию фотосинтезом, что привело к наполнению атмосферы кислородом, а кислород и старение - это почти что синонимы.
Даже бактерии, которые размножаются делением, все равно делятся ассиметрично. Так, что есть "старый" полюс, а есть "новый". Конечно, они просто не успевают дожить до своей старости, так как мрут как мухи, но факт остается фактом. Этот процесс гораздо нагляднее виден у дрожжей.
Оба наиболее распространенных (у ученых) вида - Fission yeast and Budding yeast - размножаются ассиметрично, то есть материнская клетка стареет.
Причины:
1) Наличие внехромосомных рибосомных ДНК кружков в основном в материнской клетке. Участок ДНК, в котором много повторяющихся последовательностей, каждая из которых делает рибосому (машины для производства белков из матричных РНК вне ядра). Этот участок бывает закручивается при размножении дрожжи и копирует сам себя, при этом выходит такой кружок, который впоследствие и сам может самостоятельно размножаться, так как в нем наличествует т.н. точка начала репликации. Тем не менее у него нет центросомы (участка хромосомы, за которую тянут микротрубочки, когда разделяют скопированные хромосомы между двумя новыми клетками). В результате почти все кружки остаются в материнской клетке. По-видимому не сами кружки, а разбалансировка рДНК приводит к старению.
2) Наличие белковых карбонильных групп и других форм белков, поврежденных в результате окисления в основном в материнской клетке.
3) Подобное неравномерное распределение обеспечивается за счет актинового цитоскелета.
4) Неравномерное распределение каталазы и супероксиддисмутазы (вещества, разлагающие пероксид водорода и супероксиды соответственно, тем самым понижая содержание реактивых форм кислорода). Дочерняя клетка получает гораздо больше.
Интересно:
При образовании спор (с участием мейоза) возраст клеток сбрасывается до нуля, независимо от времени начала споруляции (!). К сожалению, высшие эукариоты не владеют подобным навыком. Фактором, определяющим успех омоложения клетки, по всей видимости является аутофагия. При этом оба деления стадии мейоза не являются необходимым условием для омоложения, так как если одно, и даже оба, деления искусственно делают невозможными с помощью мутаций необходимых для этого генов, происходит сброс возраста до нуля.
Эволюционное объяснение старения и разной продолжительности жизни разных видов животных и растений.
Животные как правило умирают в природе задолго до того, как становится виден их старческий фенотип. То есть естественный отбор по большому счету не влияет на гены, определяющие функции в старом возрасте. Таким образом, после того, как репродуктивный возраст обеспечил передачу ДНК потомству, естественный отбор просто "оставляет" живые существа наедине с энтропией. Поэтому причины старения у разных видов могут быть самыми различными. Разница же в продолжительности жизни объясняется экологией существования видов: неприспособленные к выживанию и быстро гибнущие виды (пример: мыши) живут мало, обращая все имеющиеся в наличии ресурсы на выживание (90% мышей умирают в первый год от холода) и на размножение (половозрелость наступает через месяц после рождения). Виды, в процессе эволюции развившие механизмы защиты (крылья у птиц, панцирь у черепах, мозг у человека и т.д.), имеют более продолжительную жизнь индивидуума за счет того, что могут позволить себе перераспределить ограниченные ресурсы на обеспечение функции репарации ДНК и поддержания структурного постоянства сомы.
Теория запрограммированного эпигенетического изменения
Прекрасно сочетается как с эволюционным объяснением, так и с размышлениями по поводу изменения соматических клеток по образу и подобию гоноцитов. Эта теория говорит о том, что соматические клетки (а также, в несколько меньшей мере, и стволовые клетки, что сочетается и с теорией старения стволовых клеток) с возрастом проходят ряд заложенных (хоть и необязательных, но всегда одинаково вызванных) изменений хроматина, что в итоге приводит к потере жизнеобеспечивающих функций.
Задача ученым:
Имеет смысл детально изучить отличие гоноцитов от клеток сомы и стереть это различие, уничтожив разницу между степенью защиты гоноцитов (первичных половых клеток) и соматических клеток. Изучение перепрограммирования старых клеток идет семимильными шагами, хотя более вероятно, что сначала это удастся сделать в пробирке, и только потом с помощью пересадки стволовых клеток в старые ткани.
Digression: Calory/Dietary Restriction
Ограничение потребления калорий несомненно ведет к увеличению продолжительности жизни, но по-видимому никак не связано с изменением самого механизма старения. Это всего лишь откладывание старения на потом. Несколько забавных фактов: а) метаболизм при ограничении потребляемых калорий на самом деле не замедляется, а наоборот возрастает. Объясняется это тем, что на грамм живого веса потребляется больше калорий за счет того, что изначально вес сбрасывается; б) по-видимому существует не один механизм продления жизни в результате голодания. Так, для постоянства эффекта необходимо поддерживать чувство голода (!), которое ведет к выделению NPY (нейропептид Y) в гипоталамусе; в) голодание при беременности ведет к изменению регуляции транскрипции генов ребенка (в лучшую сторону), но только когда он вырастет! в) одним из главных факторов атрофии мышц у людей за 70 является накопление железа, которое почему-то плохо выводится из организма. Так вот наилучший способ избежать этого недуга - это потреблять меньше калорий.
1:3 - And Scientist said, Let there be life: and there was life.