microRNA - еще один уровень регуляции генетической сети, еще один регулятор старения
Оригинал взят у quantumpete в microRNA - еще один уровень регуляции генетической сети, еще один регулятор старения
В широком (и формально-математическом) смысле проблема долголетия эквивалентна анализу усточивости генетической сети организма на фоне воздействия факторов стресса окружающей среды и внутренних ошибок. Генетические сети математически изучаются очень давно, некоторые примеры формального анализа генетических сетей уже попадали в этот блог. Обычно модели предполагают экспрессию белков из генов, составляющих генетическую сеть. При этом сам уровень экспрессии конкретного белка зависит от уровней экспрессии других белков, т.е. подразумевается что транскрипция (и соотв. регуляция) генов регулируются белками, например, транксрипционными факторами.
В жизни, очевидно, все "немного" сложнее. Белки не возникают непосредственно из генов, первый этап - это трансляция генов в mRNА, которые, в свою очередь доставляются в рибосомы и содержат информацию, необходимую для синтеза белков. Кроме этих (и вспомогательных транспортных) RNA в клетке содержатся еще и miRNAs - пост-транскрипционные регуляторы, способные комплиментарно связываться с mRNAs, фактически препятствующие синтезу белков, кодируемых mRNA по механизму, похожему на gene silencing (см. видео ролик).
MicroRNAs были открыты в 1993 в лаборатории Victor Ambros, Rosalind Lee и Rhonda Feinbaum во время исследования гена lin-14 в C. elegans. Оказалось, что количество белка LIN-14 регулируется RNA, кодируемой геном lin-4. Как и показано в фильме, прекурсор длинной в 61 нуклеотид из гена lin-4 преобразуется в RNA длинной 21 нуклеотид, которая содержит последовательность комплементарную сразу нескольким фрагментам последовательности mRNA гена lin-14. До 2000г этот пример оставался единственным, и даже считался "особенностью" нематоды. После были найдены и другие примеры, а сейчас понятно что у человека в геноме более 1000 miRNAs, регулирующих порядка 60% генов в клетках самого разного типа.
В свежей работе изучена экспрессия microRNA в "человеческой модели старения" - в B-клетках евреев-долгожителей (т.е. людей, проживших до 100 и более, причем в качестве контроля использовались результаты исследований молодых людей из семей, без генетической истории долголетия). Показано, что по сравнению с контролем 22 miRNAs оказались переэкспрессированны и только две 2 miRNAs недоэкспрессированны. Анализ результатов показал, что большая часть из выявленных молекул связанна с процессами метаболизма, а также управления клеточным циклом и дифференциацией. Среди прочего, уровень экспрессии miR-363 снижались с возрастом в контроле и никак не изменялись у долгожителей.
вопросов и комментов будет мало:
- с одной стороны еще один уровень сложности, однако с математической точки зрения не так важно, что регулирует экспресиию какого гена и на каком этапе: белок ли регулирует транскрипцию, либо транскрипция белка регулирует синтез другого белка
- неочевидно как терапевтически управлять microRNA, хотя прогресс в области доставки RNA неизбежен и рано или поздно доберутся и до них.
В широком (и формально-математическом) смысле проблема долголетия эквивалентна анализу усточивости генетической сети организма на фоне воздействия факторов стресса окружающей среды и внутренних ошибок. Генетические сети математически изучаются очень давно, некоторые примеры формального анализа генетических сетей уже попадали в этот блог. Обычно модели предполагают экспрессию белков из генов, составляющих генетическую сеть. При этом сам уровень экспрессии конкретного белка зависит от уровней экспрессии других белков, т.е. подразумевается что транскрипция (и соотв. регуляция) генов регулируются белками, например, транксрипционными факторами.
В жизни, очевидно, все "немного" сложнее. Белки не возникают непосредственно из генов, первый этап - это трансляция генов в mRNА, которые, в свою очередь доставляются в рибосомы и содержат информацию, необходимую для синтеза белков. Кроме этих (и вспомогательных транспортных) RNA в клетке содержатся еще и miRNAs - пост-транскрипционные регуляторы, способные комплиментарно связываться с mRNAs, фактически препятствующие синтезу белков, кодируемых mRNA по механизму, похожему на gene silencing (см. видео ролик).
Click to viewMicroRNAs были открыты в 1993 в лаборатории Victor Ambros, Rosalind Lee и Rhonda Feinbaum во время исследования гена lin-14 в C. elegans. Оказалось, что количество белка LIN-14 регулируется RNA, кодируемой геном lin-4. Как и показано в фильме, прекурсор длинной в 61 нуклеотид из гена lin-4 преобразуется в RNA длинной 21 нуклеотид, которая содержит последовательность комплементарную сразу нескольким фрагментам последовательности mRNA гена lin-14. До 2000г этот пример оставался единственным, и даже считался "особенностью" нематоды. После были найдены и другие примеры, а сейчас понятно что у человека в геноме более 1000 miRNAs, регулирующих порядка 60% генов в клетках самого разного типа.
В свежей работе изучена экспрессия microRNA в "человеческой модели старения" - в B-клетках евреев-долгожителей (т.е. людей, проживших до 100 и более, причем в качестве контроля использовались результаты исследований молодых людей из семей, без генетической истории долголетия). Показано, что по сравнению с контролем 22 miRNAs оказались переэкспрессированны и только две 2 miRNAs недоэкспрессированны. Анализ результатов показал, что большая часть из выявленных молекул связанна с процессами метаболизма, а также управления клеточным циклом и дифференциацией. Среди прочего, уровень экспрессии miR-363 снижались с возрастом в контроле и никак не изменялись у долгожителей.
вопросов и комментов будет мало:
- с одной стороны еще один уровень сложности, однако с математической точки зрения не так важно, что регулирует экспресиию какого гена и на каком этапе: белок ли регулирует транскрипцию, либо транскрипция белка регулирует синтез другого белка
- неочевидно как терапевтически управлять microRNA, хотя прогресс в области доставки RNA неизбежен и рано или поздно доберутся и до них.