Как влияет генетика на шансы заболеть тяжелым COVID-19?
Почему одни заражаются коронавирусом, а другие нет? Почему после заражения вирусом у одних инфекция протекает бессимптомно, а другие заболевают. Почему у одних СOVID-19 протекает легко, а у других тяжело? Таких «почему» очень много. А «потому что...» очень мало. И при ближайшем рассмотрении эти ответы часто оказываются не такими уж ясными.
Как же так? Ведь заголовки газет, сюжеты ТВ ежедневно сообщают об «открытиях», «прорывах», «раскрытии тайн», «исцелениях» и т.д. А вот ответов на такие простые вопросы нет. И за столько лет с «каким-то гриппом» не справились. И коронавирус уже почти полгода бесчинствует, а где же «нанокиллеры», запрограммированные против него? Я конечно утрирую, и, возможно, «по-стариковски» нужу, но мне кажется что идёт какое-то всеобщее оболванивание... Но эта тема выходит за рамки моего блога.
К чему тогда такое введение? По-первых, наболело. Во-вторых, исследование, которому посвящён этот пост, хорошо иллюстрирует «блеск и нищету» современных научных технологий. О блеске (я бы уточнил - «блёстках») говорят постоянно и, как правило, с большим перебором, а о нищете вскользь (если вообще говорят). Мне бы хотелось этот «перекос» подправить. Задача невыполнимая, понимаю. Но если хоть несколько человек об этом задумаются, уже хорошо.
Теперь более конкретно - опубликована работа, целью которой было идентифицировать генетические факторы, от которых зависит тяжесть клинических проявления СOVID-19 у различных людей. Подход, использованный в этой работе называется GWAS (genome wide association study, полногеномное исследование ассоциаций). Это очень высокотехнологичное исследование. Представте, у 1610 больных «тяжелым COVID-19» и 2205 «контролей» (здоровых людей) было определено более 700000 генетических маркёров «покрывающих» весь геном. Большинство из этих маркёров были так-называемыми SNP (single-nucleotide polymorphisms, произносится «снипс», в переводе - однонуклеотидный полиморфизм). Это когда в некоторых из 3 миллиардов позиций генома (таких 4-5 миллионов) у одних людей стоит один нуклеотид (скажем А), а у других людей другой (скажем Т). В таких случаях генетики говорят, что в этом сайте есть два «аллеля» (А и Т), и возможно три «генотипа» (АА, ТТ, АТ). Кроме «снипсов» определялись и другие маркёры (вставка/делеция нуклеотидов), но по сути это тоже самое. Принцип GWAS исследования - поиск различий в частоте различных аллелей в группе больных и здоровых. Представляете сложность задачи - у приблизительно 3465 человек определить по 2 аллеля и 3 генотипа в каждой из более чем 700000 точек генома и всё нужно было сравнить в опытной и контрольной группах и затем значимость различия в каждой точке оценить статистически. Многие, наверное, знакомы с пороговым значением статистической значимости - р меньше 0.05 или 5х10-2 степени. В GWAS исследовании такого масштаба из-за поправки на «множественность сравнений» различия считаются «значимыми» при р меньше 5х10-8 степени. Результаты этого гигантского сравнения аллельных частот представлены на рисунке взятом из статьи.
По оси Х номера хромосом, по оси Y значения p для разницы в частоте аллелей у больных и здоровых; пунктир - порог статистической значимости. Две точки того же цвета, что и пунктир - два маркёра которые «значимо» отличались в группах больных и здоровых.
«Расследование» генного состава области, указанной первым маркёром, обнаружило в ней 6 генов (их конкретные имена не столь важны в контексте поста, но для желающих они есть на рисунке). Аналогичное расследование области указанной вторым маркёром обнаружило, что там находятся гены основной системы групп крови - АВО. Добротно сделанная научная работа. Я опускаю многие важные детали. Желающие могут ознакомится с оригиналом статьи здесь: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2020283
С «блеском» понятно. А где-же «нищета»? Начну с фундамента - в GWAS исследовании постулируется, что существенная разница в частоте аллелей между больными («случаи») и здоровыми («контроли») предполагает наличие причинной связи с болезнью (тем или иным аспектом болезни). Но справедливость этого предположения далеко не очевидна. Более того за последние приблизительно 15 лет через исследования GWAS было пропущено множество болезней и было найдено сотни ассоциаций. Но причинных генетических факторов обнаружено очень мало. Те шесть генов, имена которых я не назвал, точнее некоторые из них, при желании можно «вплести» в сети стрелок, соединяющих разные детали механизма развития COVID-19, но их участие в этом механизме, по меньше мере, не очевидно. В лучшем случае, роль какого-то из этих генов (его продуктов) будет конкретизирована в дальнейших исследованиях. Но более вероятно, что это так и останется «непонятными находками».
Второе открытие этого GWAS исследования - различия в частотах групп крови у тяжелых больных и здоровых. Оказалось, что относительно протективна группа О(I), а худший вариант это группа А(2). Интересно. Мне даже приятно - у меня О(I). Теперь буду знать, что если заболею COVID-19, то шансы на тяжелое течение у меня меньше, чем если бы у меня была другая группа крови (в среднем отношение шансов ниже приблизительно на 35%). Что это даёт мне или доктору, который будет меня лечить? Я уж не говорю о том, что ассоциации групп крови с различными болезнями изучаются с 20-х годов прошлого века и что сделать это можно существенно более простым и дешевым способом. Что, кстати, и сделано (пока только препринты), и результаты приблизительно те же. В каком-то смысле «гора родила мышь». Но если не предъявлять «завышенных требований», то работа очень профессиональная и я советую, попытаться её прочесть всем, кто имеет базовые знания генетики.