Начинается Фаза 3 клинических испытаний американской вакцины mRNA-1273 (Moderna)
Сегодня (27-7-2020) в США официально объявлено, о начале Фазы 3 клинических испытаний вакцины-кандидата mRNA-1273 компании Moderna. Об этой вакцине-кандидате я уже не раз писал. Сейчас появилась более детальная информация об иммуногене в ней закодированном. Им является SPIKE белок SARS-CoV-2 (который также называют гликопротеином S или белком S), но не в природном, а в несколько изменённом виде - в его аминокислотную последовательность внесены две аминокислотные замены (в обоих случаях вставлен пролин - Р). Эта модификация стабилизирует белок S в конфигурации, которую он имеет вплоть до начала слияния вирусной оболочки и клеточной мембраны (pre-fusion конфигурация). Такой искусственный вариант белка S называется S-2P. Оказалось, что в такой форме лучше сохранены эпитопы «ответственные» за нейтрализация вируса.
Кстати, буквально несколько дней назад в Science опубликована работа, в которой показано, что внесение дополнительных аминокислотных замен в определённых позициях белка S, ещё лучше стабилизирует его в pre-fusion конфигурации (этот вариант называется Hexa-Pro). Специалисты Moderna об этом конечно знают, но изменить «формулу вакцины» они уже не могут - тогда клинические испытания нужно было бы возвратить в Фазу 1-2. А вот разработчики вакцин, которые ещё не прошли Фазу 1-2 этой ценной информацией вполне могут воспользоваться. Оригинал статьи о Hexa-Pro здесь: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/07/22/science.abd0826
Возвращаясь к вакцинной мРНК. Помимо информации об иммуногене в её формулу также включена информация способствующая максимально эффективной трансляции этой мРНК в мышечных клетках человека (т.е. синтезу белка S на матрице этой РНК). Сама мРНК заключена в липосомы (микроскопические жировые капсулы), что позволяет «доставить» её без повреждений в клетки.
Клиническое испытание будет проведено на 30 тысячах добровольцев. Их рекрутирование только началось и этот процесс будет растянут во времени. Группы «вакцина» и «плацебо» по размеру будут одинаковы (по 15 тысяч каждая). Все клинические испытания будут проводится в США в 89 исследовательских центрах. Группы будут формироваться рэндомизированно. Испытуемые получат 2 внутримышечных инъекции либо вакцины (100мкг), либо плацебо (физраствор). В испытаниях будет использоваться схема «двойного слепого контроля» - ни испытуемые, ни исследователи, задействованные в испытаниях, не будут знать, кто получил вакцину, а кто плацебо. Впрочем, если испытания действительно будут проводиться с таким плацебо их «ослеплённость» может быть скомпроментирована - инъекция физраствора, не должна вызывать выраженную местную реакцию. В этом смысле более «продвинуты» испытания оксфордской вакцины-кандидата - там в качестве «плацебо» использована вакцина против менингита, которая даёт местные реакции.
Цель фазы 3 - определить протективную эффективность вакцины-кандидата, т.е. насколько она защищает. Но защищает от чего? Здесь есть варианты и в корректных испытаниях обязательно должны быть оговорены конкретные критерии эффективности. В данном испытании основным критерием будет разница в заболеваемости клинически выраженным COVID-19 между группами вакцина и плацебо. Помимо этого будут учитываться различия (если они будут) в частотах заражения, бессимптомной инфекции, тяжелых и летальных случаев. Наблюдение за испытуемыми будет проводиться в течение 2-х лет. За «побочками» будет наблюдать специально сформированный независимый совет (Data and Safety Monitoring Вoard - DSMB). Делать он это будет регулярно и в его распоряжении будут все необходимые для анализа данные. Судя по тому, как спланированы эти клинические испытания окончания эпидемии в США в ближайшие месяцы его организаторы не ожидают.
(с) Проф_АФВ