ЭпиВакКорона. Что известно и что хотелось бы узнать в первую очередь
Меня не раз спрашивали об ЭпиВакКороне, вакцине разработанной в «Векторе». Каждый раз я отвечал, что мне нечего добавить к давнему посту ( https://prof-afv.livejournal.com/39037.html ). Теперь есть что добавить. (Тем, кто не читал упомянутый выше пост, советую ознакомится в нём с общими сведениями о пептидах и пептидных вакцинах). Спасибо appointed_angel, что привлекла моё внимание к статье Ольги Матвеевой (https://trv-science.ru/2021/02/epivakkorona-chto-my-znaem-i-chego-ne-znaem/). Благодаря этой статье, я вышел на патент Вектора, содержание которого существенно дополняет сведения об ЭпиВакКороне (https://new.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPAT&DocNumber=2738081&TypeFile=html). Кстати, я рекомендую всем, кто этого ещё не сделал, ознакомиться со статьёй Ольги Матвеевой. Статья очень дельная. В целом я с её оценками согласен. Но есть некоторые нюансы в интерпретации и акцентах. Мой сегодняшний пост это взгляд на ту же проблему, но в несколько ином ракурсе.
ЭпиВакКорона по замыслу очень необычная вакцина. По крайней мере, среди нескольких десятков вакцин против COVID-19, находящихся в разработке, аналогов я не знаю. Эта вакцина позиционируется как пептидная. Это не совсем так, поскольку активными элементами этой вакцины являются как пептиды, моделирующие В-эпитопы поверхностного белка SARS-CoV-2 (SPIKE или S), так и фрагмент внутреннего белка SARS-CoV-2 (N или NP) в рекомбинантном исполнении. Оригинальность замысла состоит в том, что при такой композиции вакцины «одним выстрелом убивается два зайца» - белок N является «носителем», необходимым для повышения иммуногенности пептидов, и одновременно он инициирует иммунные ответы на себя, в том числе и Т-клеточные. Но оригинальность замысла не самоцель. Главное, будет ли такая вакцина защищать в той или иной мере от заболевания, тяжёлого заболевания, в идеале от заражения. В отличие от лабораторной «кухни» по синтезу подобных препаратов, которая требует высокого профессионализма, но немного времени, путь к доказанной протективности (способности защитить) не близкий. Где на этом пути находится ЭпиВакКорона и чего не хватает, чтобы неопределённости в этой оценке было меньше?
Начну с состава вакцины. Здесь много «тумана». В патенте фигурируют 7 пептидов (резюмировано в таблице в статье Ольги Матвеевой) и 3 смеси и этих пептидов в разных комбинациях (две по три пептида и одна два пептида). По информации, источником которой является Роспотребнадзор, в состав ЭпиВакКорона входят три пептида: «Вакцина представляет собой химически синтезированные пептидные антигены трех фрагментов S-белка вируса SARS-CoV-2...». Но однозначная трактовка этой фразы невозможна. Не ясно, в каком смысле употреблён термин «фрагмент». Фрагмент и пептид это одно и то же или внутри фрагмента находятся более одного пептида? А может быть речь идёт о трёх смесях пептидов, фигурирующих в патенте? Завяжем здесь узелок на память... Но с прагматической точки зрения это не так уж важно. Потому что «не важно, какого цвета кошка, важно, чтобы мышей ловила». Давайте рассматривать пептидный состав вакцины как «чёрный ящик». Ведь в конечном итоге важно, то, что на выходе. Такой подход позволяет «вынести за скобки» все данные доклинических испытаний и все теоретические оценки пептидов и белка-носителя, к которому они привязаны. Нужно сказать, что результаты доклинических испытаний часто не воспроизводятся в клинических. А достоверное предсказание иммунных ответов по первичной структуре пептидов и белков пока невозможно. Но есть два способа оценить, что получается «на выходе» из подобного «чёрного ящика».
Первый, промежуточный, иногда говорят «суррогатный» - проверить вызывает ли вакцина у людей выработку противовирусных антител. И здесь есть очень важный «нюанс» - это должны быть не просто антитела, а нейтрализующие антитела. Напомню, как определяются такие антитела. Для этого нужно иметь живой вирус и клеточную культуру, в которой он может размножаться. Суть теста состоит в том, что одна и та же доза вируса смешивается с биоматериалом, в котором ищут нейтрализующие антитела, и с контрольным материалом, заведомо не содержащем таких антител. Обоими образцами заражается чувствительная культура. Если размножение вируса в культуре, в которую был внесён исследуемый материал, не происходит, значит в этом материале есть нейтрализующие антитела. Эта характеристика антител (способность нейтрализовать вирус), строго говоря, относится только к условиям, в которых антитела были определены, т.е. in vitro. Защитят или нет нейтрализующие антитела in vivo, как правило, неизвестно, по крайней мере, в начале клинических испытаний. Слишком много in vivo такого, что не моделируется в условиях теста на нейтрализующие антитела in vitro. И всё же, нейтрализующие антитела существенно более информативны, в смысле прогноза протективности, по сравнению со всеми «просто» антителами, выявляемыми связыванием с антигеном (такие антитела называются связывающимися, а определяются они чаще всего с помощью ИФА).
Возвращаюсь к ЭпиВакКороне. Важный «промежуточный финиш» это появление данных, доказывающих что эта вакцина вызывает выработку нейтрализующих антител. На сегодня таких данных нет, по крайней мере, в публичном доступе. Если они появятся, будет много дополнительных вопросов (как именно тестировалась нейтрализация - здесь есть неравноценные варианты; какие титры антител, какова динамика уровней антител и т.д. и т.п.?). Но первое, что необходимо прояснить, это есть ли у вакцинированных нейтрализующие антитела, в принципе. Все другие антитела, определяемые ли коммерческими ИФА или «специальными» ИФА Вектора, будут существенно менее информативны. Попутно отмечу, что достаточно вероятна ситуация, при которой определение по медицинским показаниям антител против SARS-CoV-2 у вакцинированных ЭпиВакКороной будет невозможно. Связано это с тем, что во всех коммерческих антительных тестах в качестве антигена используется либо белок S (или его фрагмент), либо белок N. Между тем, в отличие от других вакцин, иммунизация ЭпиВакКороной предполагает иммунный ответ и на белок S и на белок N.
Второй способ, более надёжный, но и более труднодостижимый - оценка протективности. Как это делается в случае COVID-19 сейчас почти все уже знают - нужно сформировать две большие группы добровольцев - «вакцина» и «плацебо» (тремя тысячами человек, предусмотренных протоколом Фазы 3 испытаний ЭпиВакКороны, здесь не обойтись) и мониторить заболеваемость (желательно и инфицирование) в обеих группах. Делать это нужно вслепую. Когда наберётся достаточно большое число случаев среди испытуемых, посмотреть есть ли разница в частоте между группами. До этого этапа клиническим испытаниям ЭпиВакКороны ещё далеко. Дополнительные трудности подобному клиническому испытанию будет создавать то, что заболеваемость падает (ГамКОВИДвак в этом смысле «повезло» - её Фаза 3 проходила во время пика заболеваемости). Ещё одно затруднение для Фазы 3 ЭпиВакКороны это потенциальные трудности с набором добровольцев. Ведь такое испытание требует группу «плацебо». А это означает, что нужны добровольцы, которые де-факто откажутся от вакцинации ГамКОВИДвак, имея при этом шанс оказаться в группе плацебо.
Пост уже довольно длинный. На сегодня остановлюсь.
(с) Проф_АФВ