Сага о стрихнине
Введение
Стрихнин - одно из наиболее известных соединений в органической химии XX века. Это соединение впервые было выделено Пеллетье и Каванту из растения чилибухи в 1818 году. Сами Пеллетье и Каванту считаются одними из основателей химии алкалоидов. К примеру, они первыми выделили хлорофилл, хинин, кофеин и кониин.
Структура стрихнина была установлена только в 1946 году Робинсоном [1]. В своей статье Робинсон назвал стрихнин «наиболее сложным соединением, известным человечеству».
Первый полный синтез молекулы был осуществлен в 1954 году Робертом Вудвордом и являлся вехой в истории химии: на тот момент никто не мог предположить, что такие сложные структуры можно синтезировать в лаборатории [2]. Далее последовала целая вереница альтернативных подходов. Среди авторов отметились такие гранды как Магнус, Оверман, Раваль, Фольгардт и Фукуяма. Несмотря на то, что с момента первой публикации прошло более 50 лет, многие ученые продолжают пробовать свои силы и предлагают новые и новые варианты. К настоящему моменту опубликовано минимум 13 синтезов.
Совсем недавно в журнале Chemical Science вышла статья, где описан самый, на мой взгляд, прекрасный подход [3]. Некто Вандерваль из университета Калифорнии в Ирвине опубликовал синтез стрихнина всего за 6 шагов! Кстати, ни журнал, ни автор мне до сего момента были неведомы.
Ретроанализ
Первым шагом ретроанализа было упрощение стрихнина до альдегида Виланда-Гумлиха (также известного как карукурин VII). Это природное соединение может быть превращено в стрихнин всего за один шаг и при этом содержит на два цикла меньше. Как мне кажется, знай Вудворд об этом альдегиде во времена своего синтеза, он бы тоже начал с него.
На следующем, ключевом, шаге убираются еще два цикла. Затем реакция Дильса-Альдера убирает очередную пару циклов. Полученный разветвленный амин можно достаточно легко получить из дешевых, как грязь, стартовых материалов: триптофил бромида (синяя компонента), пиридина (красная компонента) и бутиндиола (зеленая компонента).
Синтез
На первом шаге синтеза коммерчески доступный триптофилбромид 1 («синяя» компонента) был превращен в N-аллильное производное 2. Аллильный заместитель на атоме азота служит защитной группой для последующего шага, реакции Зинке. Такой необычный выбор объясняется следующими требованиями: эта защитная группа не должна быть акцептором электронов; она должна быть устойчива к основаниям; наконец, она должна удаляться без применения реакций восстановления или кислотного гидролиза. После ряда неудачных попыток Вандерваль остановился именно на аллильном заместителе.
Полученный амин 2 был введен в реакцию с пиридиниевой солью 3 (последняя получена из пиридина - «красной компоненты» - и 2,4-динитрохлорбензола). При этом протекает уже упомянутая реакция Зинке. При использовании первичных аминов она приводит к образованию солей пиридиния, но, поскольку мы используем вторичный амин (тот самый N-аллил), на выходе получается аминоальдегид 4. Подобные соединения называются альдегидами Зинке.
(Продолжая тему этой реакции, нельзя не вспомнить нашумевшую в 2007 году историю: две группы, из США и Японии, якобы независимо друг от друга якобы синтезировали 12-членный диазааннулен [4,5]. Вскоре последовала уничтожающая статья немецкого химика Кристла, в которой он показал, что на самом деле они повторили синтез вековой давности - реакцию Зинке - и получили никому не интересные соли пиридиния [6].)
Соединение 4 содержит элекронодефицитный диен и электроноизбыточный алкен, прекрасно подходящие для реакции Дильса-Альдера с обратными электронными требованиями. Взаимодействие 4 с трет-бутилатом калия (чтобы депротонировать индольный NH) дало тетрациклический альдегид 5 с неплохим выходом.
В параллельной цепочке превращений был синтезована «зеленая» компонента. Сперва бутиндиол 7 (в блоге Curly Arrow есть забавная заметка про это соединение) был превращен в циклический силоксан 8. В этой реакции, вероятно, вначале произошло гидросилилирование (сравните с гидроборированием) тройной связи, за которым последовала атака болтающегося неподалеку гидроксила на атом кремния. Мезилирование оставшегося гидроксила (чтобы превратить его в хорошую уходящую группу) с последующей реакцией с LiBr дало первичный бромид; метилмагнийбромид раскрыл силоксановый цикл с образованием хитрого алкена 9.
Аллильная защитная группа в 5 была снята действием Pd(0) в присутствии «ловушки» для -CH2CH=CH2 - замещенной кислоты Мелдрума 6. Полученный амин 10 тут же ввели в реакцию с бромидом 9. Примитивнейшее нуклеофильное замещение дало третичный амин 11.
Следующий шаг можно по праву считать самым главным. Как говорят на Западе - жемчужина синтеза. Итак, действие сильного основания NaHMDS (гексаметилдисиламида натрия) на соединение 11 привело к перегруппировке Брука (горжусь тем, именно я несколько лет назад написал статью про эту реакцию в русской Википедии). Нестабильный анион 12, конечно, долго просуществовать не мог (а, может, и вообще не образовывался, а все происходило синхронно): углерод А тут же атаковал углерод В (сопряженное присоединение к ненасыщенному альдегиду), а концевой гидроксил прореагировал с альдегидом, дав циклический полуацеталь 13 - тот самый альдегид Виланда-Гумлиха.
Красиво, быстро, но неэкономично. К сожалению, выход в этой стадии оказался весьма низким - всего 5-10%. Вандерваль работает над оптимизацией и, вероятно, вскоре предложит чуть более длинный, но более эффективный подход.
И наконец, «альдегид» 13 был превращен в стрихнин по известной реакции, разработанной Робинсоном еще в 1953. Объяснение механизма оставлю читателям в качестве упражнения.
Литература
1. J. Chem. Soc. 1946, 903;
2. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 4749;
3. Chem. Sci. 2011, ASAP, doi: 10.1039/c1sc00009h
4. Org. Lett. 2006, 8, 4279;
5. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5889;
6. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 9152;
Стрихнин - одно из наиболее известных соединений в органической химии XX века. Это соединение впервые было выделено Пеллетье и Каванту из растения чилибухи в 1818 году. Сами Пеллетье и Каванту считаются одними из основателей химии алкалоидов. К примеру, они первыми выделили хлорофилл, хинин, кофеин и кониин.
Структура стрихнина была установлена только в 1946 году Робинсоном [1]. В своей статье Робинсон назвал стрихнин «наиболее сложным соединением, известным человечеству».
Первый полный синтез молекулы был осуществлен в 1954 году Робертом Вудвордом и являлся вехой в истории химии: на тот момент никто не мог предположить, что такие сложные структуры можно синтезировать в лаборатории [2]. Далее последовала целая вереница альтернативных подходов. Среди авторов отметились такие гранды как Магнус, Оверман, Раваль, Фольгардт и Фукуяма. Несмотря на то, что с момента первой публикации прошло более 50 лет, многие ученые продолжают пробовать свои силы и предлагают новые и новые варианты. К настоящему моменту опубликовано минимум 13 синтезов.
Совсем недавно в журнале Chemical Science вышла статья, где описан самый, на мой взгляд, прекрасный подход [3]. Некто Вандерваль из университета Калифорнии в Ирвине опубликовал синтез стрихнина всего за 6 шагов! Кстати, ни журнал, ни автор мне до сего момента были неведомы.
Ретроанализ
Первым шагом ретроанализа было упрощение стрихнина до альдегида Виланда-Гумлиха (также известного как карукурин VII). Это природное соединение может быть превращено в стрихнин всего за один шаг и при этом содержит на два цикла меньше. Как мне кажется, знай Вудворд об этом альдегиде во времена своего синтеза, он бы тоже начал с него.
На следующем, ключевом, шаге убираются еще два цикла. Затем реакция Дильса-Альдера убирает очередную пару циклов. Полученный разветвленный амин можно достаточно легко получить из дешевых, как грязь, стартовых материалов: триптофил бромида (синяя компонента), пиридина (красная компонента) и бутиндиола (зеленая компонента).
Синтез
На первом шаге синтеза коммерчески доступный триптофилбромид 1 («синяя» компонента) был превращен в N-аллильное производное 2. Аллильный заместитель на атоме азота служит защитной группой для последующего шага, реакции Зинке. Такой необычный выбор объясняется следующими требованиями: эта защитная группа не должна быть акцептором электронов; она должна быть устойчива к основаниям; наконец, она должна удаляться без применения реакций восстановления или кислотного гидролиза. После ряда неудачных попыток Вандерваль остановился именно на аллильном заместителе.
Полученный амин 2 был введен в реакцию с пиридиниевой солью 3 (последняя получена из пиридина - «красной компоненты» - и 2,4-динитрохлорбензола). При этом протекает уже упомянутая реакция Зинке. При использовании первичных аминов она приводит к образованию солей пиридиния, но, поскольку мы используем вторичный амин (тот самый N-аллил), на выходе получается аминоальдегид 4. Подобные соединения называются альдегидами Зинке.
(Продолжая тему этой реакции, нельзя не вспомнить нашумевшую в 2007 году историю: две группы, из США и Японии, якобы независимо друг от друга якобы синтезировали 12-членный диазааннулен [4,5]. Вскоре последовала уничтожающая статья немецкого химика Кристла, в которой он показал, что на самом деле они повторили синтез вековой давности - реакцию Зинке - и получили никому не интересные соли пиридиния [6].)
Соединение 4 содержит элекронодефицитный диен и электроноизбыточный алкен, прекрасно подходящие для реакции Дильса-Альдера с обратными электронными требованиями. Взаимодействие 4 с трет-бутилатом калия (чтобы депротонировать индольный NH) дало тетрациклический альдегид 5 с неплохим выходом.
В параллельной цепочке превращений был синтезована «зеленая» компонента. Сперва бутиндиол 7 (в блоге Curly Arrow есть забавная заметка про это соединение) был превращен в циклический силоксан 8. В этой реакции, вероятно, вначале произошло гидросилилирование (сравните с гидроборированием) тройной связи, за которым последовала атака болтающегося неподалеку гидроксила на атом кремния. Мезилирование оставшегося гидроксила (чтобы превратить его в хорошую уходящую группу) с последующей реакцией с LiBr дало первичный бромид; метилмагнийбромид раскрыл силоксановый цикл с образованием хитрого алкена 9.
Аллильная защитная группа в 5 была снята действием Pd(0) в присутствии «ловушки» для -CH2CH=CH2 - замещенной кислоты Мелдрума 6. Полученный амин 10 тут же ввели в реакцию с бромидом 9. Примитивнейшее нуклеофильное замещение дало третичный амин 11.
Следующий шаг можно по праву считать самым главным. Как говорят на Западе - жемчужина синтеза. Итак, действие сильного основания NaHMDS (гексаметилдисиламида натрия) на соединение 11 привело к перегруппировке Брука (горжусь тем, именно я несколько лет назад написал статью про эту реакцию в русской Википедии). Нестабильный анион 12, конечно, долго просуществовать не мог (а, может, и вообще не образовывался, а все происходило синхронно): углерод А тут же атаковал углерод В (сопряженное присоединение к ненасыщенному альдегиду), а концевой гидроксил прореагировал с альдегидом, дав циклический полуацеталь 13 - тот самый альдегид Виланда-Гумлиха.
Красиво, быстро, но неэкономично. К сожалению, выход в этой стадии оказался весьма низким - всего 5-10%. Вандерваль работает над оптимизацией и, вероятно, вскоре предложит чуть более длинный, но более эффективный подход.
И наконец, «альдегид» 13 был превращен в стрихнин по известной реакции, разработанной Робинсоном еще в 1953. Объяснение механизма оставлю читателям в качестве упражнения.
Литература
1. J. Chem. Soc. 1946, 903;
2. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 4749;
3. Chem. Sci. 2011, ASAP, doi: 10.1039/c1sc00009h
4. Org. Lett. 2006, 8, 4279;
5. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5889;
6. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 9152;