Как проверяют эффективность лекарства
В дебатах Анатолия Чубайса с Алексеем Навальным снова возник спор об эффективности кагоцела - одного из самых популярных российских лекарств от гриппа и простуды. Навальный утверждал, что препарат не прошел должных клинических испытаний, и о нем не писали в уважаемых научных журналах. В ответ Чубайс предоставил ссылки на публикации с результатами проверки лекарства. «Медуза» попросила врача Тарусской больницы Артемия Охотина рассказать, как оценивается эффективность новых методов лечения, и насколько убедительны представленные Чубайсом исследования.
Цитирую Чубайса:
За 13 лет (1991 - 2003гг) был проведен полный цикл доклинических и клинических исследований лекарственного препарата в объемах, требуемых действующим законодательством и необходимый для государственной регистрации в РФ нового лекарственного средства.
Фундаментальные разработки и доклинические и клинические исследования препарата проводились в ведущих специализированных исследовательских центрах страны. В частности, фундаментальные и доклинические, - в НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН, НИИ гриппа РАМН. Кагоцел явился результатом целенаправленных исследований по разработке препаратов, обладающих антивирусными свойствами и способных индуцировать у человека образование интерферона, - главной собственной противовирусной защиты иммунной системы. Активная субстанция, являющаяся основой Кагоцела, была выбрана в результате синтеза и исследований более чем 300 соединений.
Клинические исследования проводились в отношении лечения и профилактики гриппа и ОРВИ в НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН, НИИ гриппа РАМН, Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова МО, ГНЦ Институте Иммунологии ФМБА, Российском Государственном Медицинском Университете имени Н.И. Пирогова МЗ. Как по лечебному, так и профилактическому эффектам было проведено по несколько клинических исследований, среди которых было как минимум по два слепых, рандомизированных и плацебо-контролируемых. Этот вид исследований является международным стандартом, который обеспечивает высокий уровень доказательности действия препарата. Всего в регистрационных клинических исследованиях приняли участие около 2000 пациентов.
Более того, в пострегистрационном периоде были продолжены исследования, которые не требуются регулятором, но позволяют выявлять дополнительные возможности препарата, а также служат важным источником сбора данных по безопасности. Только в период 2013 - 2014гг. в этих исследованиях приняли участие 21000 пациентов, а проводились они под руководством Евро-Азиатского Общества инфекционистов и Международного Общества Интернистов с участием 300 врачей общей практики в России, Молдове, Армении, Грузии.
Также привожу ряд публикаций по исследованию Кагоцела в специализированных зарубежных изданиях, а в дополнительных материалах - полный список проведённых доклинических и клинических исследований.
Публикации в зарубежных журналах
J Interferon Cytokine Res. 2001;21(2):65-73.
Russian experience in screening, analysis, and clinical application of novel interferon inducers.
Tazulakhova EB1, Parshina OV, Guseva TS, Ershov FI.
Curr Pharm Des. 2009;15(11):1238-47.
Synthetic and natural immunomodulators acting as interferon inducers.
Silin DS1, Lyubomska OV, Ershov FI, Frolov VM, Kutsyna GA.
В российских журналах, выпускаемых зарубежными издательствами
Например, одним из крупнейших издательств научно-технической литературы Springer
Dokl Biol Sci. 2002 Mar-Apr;383:164-6.
The role of cytokine mRNAs in cell sensitivity to alpha-interferon.
Narovlyansky AN1, Vershinina MY, Amchenkova AM, Mezentseva MV, Yershov FI.
Bull Exp Biol Med. 2013 Dec;156(2):213-6.
Ridostin induces transcription of a wide spectrum of interferon genes in human cells.
Sokolova TM1, Shuvalov AN, Telkov MV, Kolodyazhnaya LV, Ershov FI.
Bull Exp Biol Med. 2015 Jun 20. [Epub ahead of print]
Effects of Kagocel® on the Counts of Multipotent Stromal Cells, Expression of Cytokine Genes in Primary Cultures of Bone Marrow Stromal Cells, and Serum Cytokine Concentrations in CBA Mice.
Gorskaya YF1, Grabko VI, Konopleva MV, Suslov AP, Nesterenko VG.
Arch Dis Child 2014;99:A553
The Difference Spectrum Of Activity Of Synthetic Interferon Inductors
V Bulgakova, M Dambrova, E Makarova, R Vilskersts, A Bevz, I Prostyakov, S Nadorov, E Osipova
В российских клинических журналах
Дополнительные материалы:
1. Клинические исследования;
2. Доклинические исследования
3. Регистрационное удостоверение Росздравнадзора (1, 2, 3)
4. Регистрационное удостоверение Минздрава РФ
5. Свидетельство на товарный знак
Клинические исследования
botalex про фуфломицины, в том числе когацел:
Детальное развенчание некоторых популярных в России гомеопатических средств провел недавно "Слон", причем с историческим разбором коррупционно-экономических схем мошенничества:
ОЦИЛЛОКОКЦИНУМ
АНАФЕРОН
Там же произведено вскрытие таких фуфломицинов как:
АРБИДОЛ
КАГОЦЕЛ
АМИКСИН
ИНГАВИРИН
ВИФЕРОН
ГРИППФЕРОН
Мне кагоцел помогает. Этого недостаточно?
Нет. Такой аргумент не работает даже для врача, наблюдающего десятки больных - «моим пациентам кагоцел помогает». Многие болезни проходят сами или текут волнообразно: самочувствие то улучшается, то ухудшается. В этих случаях «поможет» любое лекарство, даже плацебо (пустышка), особенно если больной верит в препарат. Это называется плацебо-эффектом.
Как же тогда оценить, помогает ли лекарство?
Чтобы исключить плацебо-эффект и другие субъективные факторы, разработаны методы, объединяемые понятием «доказательная медицина». Эталоном оценки служит двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Это такое исследование, в котором лекарство сравнивается с плацебо, причем ни врач, ни больной не знают, кто именно получает исследуемый препарат, а кто неотличимую внешне пустышку.
И что, все методы лечения проверяются таким способом?
К сожалению, нет. Раньше считалось вполне допустимым провести исследование, в котором новое лекарство получали все пациенты. Ошибочная логика таких исследований хорошо передана в цитате, приписываемой Галену (II в. н. э.): «Все больные, принявшие это средство, вскоре выздоровели, за исключением тех, кому оно не помогло - они умерли. Отсюда очевидно, что это средство помогает во всех случаях, кроме безнадежных». Понимание того, насколько опасны заблуждения, возникающие при простом наблюдении за действием лекарств, пришло в 1960-1970-е годы. Когда для оценки препаратов стали применять плацебо-контроль, выяснилось, что многие общепринятые средства не только не помогают, но и вредят. Например, исследование CAST показало, что препараты, используемые при инфаркте миокарда для стабилизации сердечного ритма, ритм действительно стабилизируют, но повышают смертность.
Зачем нужен двойной слепой метод и рандомизация?
Чтобы исключить плацебо-эффект и вмешательство врача при формировании групп, получающих препарат или плацебо. Если врач сомневается в новом лекарстве, он может подсознательно направить в группу препарата более легких больных. Отношение врача и пациента к препарату будет влиять и на оценку его эффективности, особенно при оценке таких неформальных показателей, как общее самочувствие или выраженность кашля. Поэтому ни врач, ни больной не должны знать, кто принимает лекарство, а кто плацебо. Это позволяет врачу оценивать состояние, не зная, получал ли больной препарат.
Если исследование проведено по всем правилам и опубликовано, препарат можно считать эффективным?
Нет, публикация - это предоставление данных на суд профессиональному сообществу. Результаты обсуждаются, перепроверяются и критикуются. Анализ и критика клинических испытаний составляет значительную часть публикаций в хороших медицинских журналах. Принципы доказательной медицины развиваются, названное нами - это азы, без которых работу не станут читать и не возьмут в приличный журнал. Но важна не только методика исследования, но и его статистическая значимость, исключающая случайность результатов.
Как результаты могут быть случайными?
Очень просто. Допустим, мы изобрели способ выкидывать только решку в игре орел-или-решка. Если мы сделаем три броска и три раза получим решку, вероятность того, что нам просто повезло - ⅛. В медицинский журнал такой результат не примут, слишком высока вероятность случая. Если мы бросим монетку шесть раз и каждый раз получим решку, вероятность случайности составит всего 1/64 - это уже годится для публикации. Но методы лечения редко дают желаемый эффект в 100% случаев, поэтому для получения статистически значимых результатов нужны большие выборки. Скажем, чтобы показать, что осельтамивир (Тамифлю) ускоряет выздоровление при гриппе на сутки, в исследование потребовалось набрать более 700 больных.
А если результаты исследования показали, что препарат неэффективен, мы об этом узнаем?
Можем и не узнать, если авторы не опубликуют свои результаты. Эта проблема называется выборочностью публикаций. Если повторять серию экспериментов с монеткой много раз, рано или поздно мы получим шесть решек подряд и можем такой результат опубликовать. О неудачных экспериментах никто не узнает, что создаст ложное впечатление, что метод эффективен. Для борьбы с выборочностью публикаций была придумана предварительная регистрация клинических испытаний, требующая публикации любых результатов. Интересно, что в англоязычных журналах часто публикуются исследования с отрицательными результатами, тогда как в русскоязычных изданиях это не принято, что сильно подрывает к ним доверие.
А кому интересно читать результаты неудачных исследований?
Иногда эти исследования ничуть не менее интересны, чем исследования с положительным результатом. Среди самых громких таких публикаций последних лет - исследование COURAGE, опубликованное в престижном New England Journal of Medicine. Оно показало, что коронарная ангиопластика - процедура восстановления кровотока в артериях сердца - не снижает риск инфаркта и смерти у стабильных больных, их вполне можно лечить таблетками. Исследование стало главной кардиологической новостью на многие годы.
Кто проверяет, насколько грамотно проведено исследование и возможны ли ошибки?
Существует несколько уровней проверки. В подготовке публикаций должны принимать участие специалисты по статистике. Перед публикацией статья рецензируется в редакции журнала (такие журналы называются рецензируемыми). Тем не менее, публикация ошибочных или неточных результатов возможна. Поэтому медицинские публикации подвергаются довольно жесткой критике профессиональным сообществом. Если критика достаточно убедительна, у исследователей могут потребовать предоставить первичные данные. Еще один уровень проверки - это государственные надзорные органы (Минздрав в России, FDA в Америке), но они, как правило, полагаются в своих выводах на то же профессиональное сообщество.
Неужели врачу надо знать все исследования, чтобы назначать эффективное лечение?
Объем медицинской информации огромен и постоянно растет. В лучшем случае можно уследить за своей узкой специальностью. Но на помощь приходят профессиональные организации, которые исследуют существующие данные, оценивают их достоверность и публикуют практические рекомендации. В них указывается степень обоснованности той или иной рекомендации.
Выходит, что доказательная медицина превращает искусство врачевания в работу по инструкции?
Нет, это очень поверхностный взгляд. Рекомендации описывают стандартные ситуации, в которых действительно можно действовать по инструкции. Но нужен опыт и знания, чтобы понять, по какой инструкции действовать в данный момент. Кроме того, не все больные вписываются в стандарт. Часто чтобы понять, что поможет больному, врачу нужно самому анализировать опубликованные данные. Умение работать с данными - такой же важный навык врача, как разговаривать с больным, распознавать симптомы или проводить лечебные манипуляции.
Но разве не все исследования и журналы куплены фармакологической мафией?
Нет. Но производители препаратов иногда пытаются влиять на результаты исследований. Поэтому исследованиям, спонсируемым производителем, верят меньше. Когда такое влияние вскрывается, происходит скандал, от которого страдает не только фирма, но и авторы исследований. Такой случай был с обезболивающим препаратом Рофекоксиб фирмы Merck (тут или тут). Исследования показали, что препарат слегка повышает риск инфаркта, но авторы подали эти данные в очень невинном свете. Когда выяснилось, что это было сделано намеренно, а часть данных к тому же была скрыта исследователями, фирме пришлось выплатить несколько миллиардов долларов и прекратить продажи популярного препарата. То есть куплено не все: там, где есть судебная система и профессиональное медицинское сообщество, с фармакологической мафией можно бороться - как и с любой преступностью.
Так что с кагоцелом, он помогает или нет?
Это неизвестно. Пока в уважаемых медицинских изданиях не появилось публикаций, подтверждающих или опровергающих эффективность кагоцела. В системе Medline, базе данных публикаций во всех значимых биомедицинских журналах, нет ни одной ссылки на клинические испытания препарата. Те исследования, которые привел Анатолий Чубайс, опубликованы в довольно маргинальных изданиях. Большинство статей написано одними и теми же авторами, часть исследований недоступна, а в доступных публикациях были маленькие выборки и, что особенно важно, в них не указаны использовавшиеся статистические методы. Также не способствует доверию то, что результаты этих исследований критически не анализировались сторонними авторами. Впрочем, ситуация со многими безрецептурными противовирусными препаратами не лучше. Для врача, привыкшего ориентироваться в своей практике на принципы доказательной медицины, кагоцел пока просто не существует.
Автор: Артемий Охотин, врач в meduza.io, 30 июня 2015 года