Пить или не пить? Особенности национальных метаанализов
Не секрет, что много пить вредно. А что насчет бокала вина в день? Меня попросили прокомментировать статью 2018 года, опубликованную в научном журнале The Lancet. В ней говорится о взаимосвязи количества употребляемого алкоголя и продолжительности жизни [1]. Авторы проанализировали 83 эпидемиологических исследования и пришли к выводу, что лучше пить 0-100 г алкоголя в неделю, чем 100-200, 200-350 и более 350. Это продлит жизнь на 0.5, 1-2 или 4-5 года соответственно, если речь идет о 40-летнем человеке. Вполне возможно, что это правда. Но следует ли из статьи вывод, что чем меньше пьешь, тем здоровее будешь? А где же необходимое сравнение с непьющими?
Чтобы разобраться, обратимся к странице 31 дополнительных материалов статьи и посмотрим на предложенный график - он примерно такой же, как во многих предыдущих исследованиях о влиянии алкоголя на смертность. У людей, употребляющих до 200 г алкоголя в неделю, смертность ниже, чем у людей, которые вообще не пьют и не пили. Критика статьи в виде подробного обсуждения этого момента опубликована в том же The Lancet [2].
В свое оправдание авторы пишут, что непьющие отличались от пьющих по некоторым характеристикам. Однако есть простые статистические методы, которые позволяют учесть любые измеренные факторы. Такие методы использовались во многих предыдущих метаанализах, например, в [3].
Давайте посмотрим, какие факторы отличали пьющих от непьющих. Итак, во-первых, среди непьющих больше женщин, которые, как известно, живут дольше. Но ничто не мешает сравнить два пола отдельно! Во-вторых, среди пьющих больше белых. Опять-таки, ничто не мешает сравнить белых с белыми (примеры таких сравнений в других работах будут ниже). В-третьих, пьющие намного больше курят. Это тоже можно учесть. Кстати, это означает, что, если сделать нормировку на курение, то смертность пьющих упадет еще больше по сравнению с непьющими. То же самое случится, если учесть пол. Как повлияет учет расы, не очевидно, но, скорее, в другую сторону. Еще между группами небольшие отличия в образовании, трудоустройстве и занятиях спортом.
Интересно, что авторам статьи не помешало то, что группа пьющих мало и группа пьющих много отличаются между собой еще больше, чем пьющие от непьющих. Например, среди пьющих более 350 г в неделю 88% мужчин и 37% курящих - против 40% мужчин и 19% курящих среди пьющих 0-100 г в неделю.
Еще любопытно, что авторы в подтверждение в своих взглядов ссылаются на статью [4], в которой, по всей видимости, допущены грубые арифметические ошибки, переворачивающие результаты с плюса на минус. Я подробно разбирал этот кейс пару лет назад. Моя критика давно висит на сайте научного журнала BMJ, но авторы так мне и не ответили. Там же висит критика от человека, придумавшего метод, который использовался в этой статье, и критика от других специалистов. Но всем без разницы. Есть и другие проблемы с этой работой.
Раз уж мы говорим об алкоголе, стоит вспомнить ещё один метаанализ, опубликованный в 2016 году. Согласно его выводам, не бывает безвредных доз алкоголя [5]. Что характерно, авторы публикации тоже ссылаются на статью с ошибками [4]. В свободном доступе полного списка статей, используемых в метаанализе, не было, но мне удалось получить его от главного автора. Правда, на мои замечания он решил не отвечать.
Что не так с этим метаанализом? Его авторы тоже сперва обнаружили, что пьющие живут чуть-чуть дольше. Но это, как утверждается в статье, потому, что к непьющим добавляют, например, тех, кто раньше пил, но завязал (а у них все плохо со здоровьем). Это надо учесть, и если это учесть, то оказывается, что нет полезных доз алкоголя.
В таблице 5 статьи авторы приводят обобщенные данные по 6 «лучшим» исследованиям, где все проблемы учтены.
Утверждается, что, по сравнению с непьющими, пьющие мало имеют примерно такую же смертность (95% доверительный интервал от 0.95 до 1.15). Объяснения того каким образом выбраны самые лучшие исследования, я так и не нашел (ни в самой статье, ни в сопутствующих материалах). Но вот картинка из приложения, которое я получил от автора.
Это табличка 13 исследований, в которых авторы не нашли той самой проблемы, что к непьющим подмешивают завязавших или пьющих изредка. Звездочкой помечены исследования, которые авторы по каким-то причинам считают «лучшими» (из правильных). И, что характерно, из «лучших» исследований почему-то исключено самое крупное исследование Thun et al [6], размер выборки в котором (число смертей) больше, чем во всех остальных исследованиях вместе взятых. При этом там все в порядке с поправками на курение, социальный статус и прочие факторы. В таблице указано, что там якобы нет поправки на пол, но в статье два пола просто рассматривали отдельно.
И какой же вывод делается в этом самом крупном исследовании? Что, учитывая курение и прочие факторы, смертность у пьющих эквивалент бокала вина в день ниже, чем у непьющих (напомню: завязавшие не рассматривались). Стоит ли говорить, что такое исследование могло сильно повлиять на выводы?
Второе по числу смертей исследование проводилось в России [7]. Оно попало в список «лучших». Забавно, что авторы измеряли употребление именно водки. Ну русские же! Смертность у непьющих и пьющих менее бутылки водки в неделю примерно одинаковая.
Третье по числу смертей исследование [8] не попало в список «лучших». Там получилось, что общая смертность у умеренно пьющих ниже, чем у непьющих. Но если брать только людей с хорошим здоровьем, то разницы нет.
Четвертое по числу смертей исследование попало в список «лучших» [9]. У них не было понятия «пьющие мало». Самая малопьющая категория выпивала от 0 до 100 мл алкоголя в день. 100 мл алкоголя в день - это примерно литр вина, что сложно назвать умеренным употреблением. Удивительно, что даже такие «малопьющие» умирали чуть реже, чем непьющие, - это довольно странно. Впрочем, формально статистической разницы между этими группами нет. Странно и то, что кривые выживания практически не отличались между людьми пьющими много и очень много. Объяснения этому у меня нет. В кратком содержании статьи авторы смешали пьющих до литра вина в день с теми, кто пьет еще больше, и пришли к выводу, что алкоголь вреден. Ну, мы как бы знали.
Остальные исследования слишком мелкие на фоне этих, так что я не стал их разбирать. Но зато я расскажу, какое исследование [10] авторы метаанализа [5] вообще выкинули из таблицы. В нем проанализировали 21,535 смертей, наблюдали за людьми более 20 лет, набрали наблюдений на 2,618,523 человеко-лет, учитывали возраст, пол, этническую принадлежность, индекс массы тела, семейное положение, образование и статус курильщика. Бросившие пить и пьющие лишь изредка рассматривались отдельно. Авторы пришли к выводу, что кривая смертности от употребления алкоголя J-образная. У умеренно пьющих сниженная смертность, у пьющих много - сильно повышенная. Авторы отмечают, что предполагаемый защитный эффект малых доз алкоголя больше проявляется у людей в возрасте. Кроме того, ученые пишут, что люди иногда врут о количестве выпитого, причем чаще в сторону занижения. А это стоило бы как-то оценивать.
Нет, конечно, это плохое исследование! На него авторы метаанализа [5] вообще не ссылаются. Оно не то что в списки хороших исследований не попало, оно вообще в списки исследований не попало. Я спросил у главного автора, почему так вышло. Он ответил, что занят и ответит позже. Но так и не ответил.
Подведу итог. Влияние алкоголя на здоровье и смертность - вопрос сложный. Потребление алкоголя повышает риск гибели от некоторых онкологических заболеваний, цирроза или получения травмы. Однако риск некоторых заболеваний - например, ишемической болезни сердца, падает. А именно от ишемической болезни сердца часто умирают люди в возрасте! Значит, предполагаемый баланс пользы и вреда от малых доз алкоголя тоже зависит от возраста. А еще - от пола и многих других факторов. Например, от склонности к алкоголизму. При наличии такой склонности алкоголь совершенно точно противопоказан в любых количествах. И надо ли говорить, что употребление бокала вина в день не то же самое, что литр вина на выходных.
Увы, рандомизированных клинических исследований влияния алкоголя на смертность нет*. На руках у нас только данные эпидемиологических исследований, у которых есть ряд ограничений. Можно ли из них делать выводы о причинно-следственных связях, например, между употреблением малых доз алкоголя и более высокой продолжительностью жизни? Про это есть прекрасная статья Ричарда Долла, одного из основателей современной эпидемиологии [11]. Именно такими методами (причем те же люди) в свое время связали курение и повышенный риск рака легких. Что касается метаанализов, то хотя они бывают очень полезными, далеко не все из них высокого качества, особенно когда речь о горячих темах. Про это подробно писал Джон Иоаннидис [12].
*Врач Алексей Водовозов рассказал мне, что ему известно два рандомизированных исследования влияния алкоголя. В одном изучали снижение употребления алкоголя на кровяное давление [13]. Второе вышло недавно. В нем проверяли гипотезу, что не стоит смешивать пиво и вино. В одной экспериментальной группе пили сначала вино, потом пиво. В другой пиво, потом вино. В контрольной группе пили только пиво или вино. Оценивали похмелье на следующий день. Оказалось, что похмелье не зависит от порядка употребления спиртных напитков [14]. Еще один миф разрушен!
Примечание: автор никогда не получал денег от компаний, производящих алкогольную продукцию.
Список литературы:
[1] Woods et al., Risk thresholds for alcohol consumption: combined analysis of individual-participant data for 599 912 current drinkers in 83 prospective studies. Lancet. 2018
[2] Schernhammer E., Risk thresholds for alcohol consumption. Lancet 2018
[3] Castelnuovo D. et al, Alcohol dosing and total mortality in men and women: an updated meta-analysis of 34 prospective studies. Arch Intern Med. 2006
[4] Holmes MV et al. Association between alcohol and cardiovascular disease: Mendelian randomisation analysis based on individual participant data. BMJ. 2014
[5] Stockwell T Do “Moderate” Drinkers Have Reduced Mortality Risk? A Systematic Review and Meta-Analysis of Alcohol Consumption and All-Cause Mortality. J Stud Alcohol Drugs. 2016
[6] Thun MJ Dec 11;337(24):1705-14. Alcohol consumption and mortality among middle-aged and elderly U.S. adults. N Engl J Med. 1997
[7] Zaridze D. Alcohol and mortality in Russia: prospective observational study of 151 000 adults. Lancet 2014.
[8] Sun et al. Jun;19(6):396-403. doi: 10.1016/j.annepidem.2009.01.011. Moderate alcohol use, health status, and mortality in a prospective Chinese elderly cohort. Ann Epidemiol. 2009
[9] Pednekar MS. Mar;46(2):139-46. doi: 10.1016/j.alcohol.2011.08.006. Epub 2011 Sep 10. Association of alcohol, alcohol and tobacco with mortality: findings from a prospective cohort study in Mumbai (Bombay), India. Alcohol. 2012
[10] Klatsky AL. Udaltsova N. Alcohol Drinking and Total Mortality Risk. Annals of Epidemiology 2007
[11] Doll R. Proof of causality: deduction from epidemiological observation. Perspect Biol Med. 2002
[12] Ioannidis JP . The Mass Production of Redundant, Misleading, and Conflicted Systematic Reviews and Meta-analyses. Milbank Q.
[13] Puddey IB et al. A randomized controlled trial of the effect of alcohol consumption on blood pressure. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1985
[14] Köchling J et al. Grape or grain but never the twain? A randomized controlled multiarm matched-triplet crossover trial of beer and wine The American Journal of Clinical Nutrition, 2019.