Хронические вирусные инфекции
У меня на столе лежит стопка статей, которые я "собираюсь прочитать". Моя борьба с этой стопкой идет с переменным успехом.
В этот раз вытащил я из нее отличный обзор взаимоотношений между вирусами вызывающими хронические инфекции и иммунной системой, изданный уже более чем пол года назад. Тем кто профессионально интересуется вирусами и тому подобным, очень советую прочитать оригинал, там много интересного. А тут я вкратце расскажу, о чем там написано:
Наши познания о вирусах и об иммунологии перекошены в сторону острых инфекций, с высокой смертностью или серьезными клиническими последствиями. Когда вирус попадает в человека, то либо иммунная система его полностью вычищает, либо она не справляется и человек умирает. Так или иначе, но инфекция разрешается довольно быстро. Существует, однако, целый ряд вирусов, которые умудряются сосуществовать с хозяином в течение очень долгого времени, иногда всю жизнь. По некоторым оценкам, каждый человек несет в себе 8-12 таких хронических инфекций. Как же это происходит?
Корни ответа на этот вопрос уходят в организацию иммунной системы и ее реакции на инфекцию. После того, как иммунная система детектирует инфекцию в организме, она переходит в состояние повышенной активации - иммунные клетки начинают выделять массы сигнальных молекул, активно делиться и менять свои свойства. B-клетки начинают синтезировать антитела, T-клетки убивают зараженные клетки. Процессы эти, несмотря на их специфичность, тем не менее наносят изрядный вред организму. Большинство симптомов острых вирусных инфекций являются на самом деле проявлениями не вирусной активности, а результатом иммунного ответа на инфекцию. Понятное дело, что такую систему надо жестко контролировать и не давать ей выходить из под контроля. Поэтому в иммунную систему встроена саморегуляция. Фактически с самого начала иммунного ответа она начинает запускать механизмы собственного ингибирования. Во-первых, B- и Т-клетки настроены на то, чтобы в ближайшем будущем перестать делиться и либо умереть, либо перейти в состояние неактивных "клеток памяти". Во-вторых, среди выделяемых сигнальных молекул присутствуют также молекулы, которые ингибируют деление клеток и активацию иммунной системы, и чем дольше длится активация, тем больше выделяется ингибиторов. Ну и наконец, специальные регуляторные Т клетки (Треги) (пока еще не известным способом) модулируют иммунную активацию, удерживают ее на определенном уровне и спустя некоторое время (которое обычно достаточно для того, чтобы подавить инфекцию) начинают выключать иммунный ответ.
Если вирус умудряется пережить изначальный активный иммунный ответ, то после этого иммунная система оказывается под влиянием двух противоречивых сигналов. С одной стороны, патоген все еще находится в организме и активирует иммунную систему. С другой стороны, собственные внутренние механизмы иммунной системы ингибируют ее. Таким образом, между вирусом и иммунной системой устанавливается динамическое равновесие, в котором ни одна из сторон не может победить. Если вирус выходит из под контроля и начинает активно размножаться, то активирующие сигналы превышают ингибирующие и иммунная система начинает подавлять вирус. Елси же иммунная система снижает количество вируса до некоторого низкого уровня, то ее собственные ингибирующие сигналы доминируют над активирующими, ее активность снижается и вирус получает возможность размножаться.
Вот короткий список некоторых вирусов, вызывающи хронические инфекции (в скобках указан процент пораженного населения): недавно открытые анелловирусы (90-100%), вызывающие розиолу герпес-вирусы 6 и 7 (>90%), вызывающий ветрянку VZV (>90%), вызывающий мононуклеоз CMV и EBV (80-90% для каждого), полиомавирусы (>70%), адено-ассоциируемый вирус (60-90%), выскакивающий на губе герпес HSV-1 (50-70%), целый ряд аденовирусов (80%), генитальный герпес HSV-2 (20-50%) и многие другие, включая ВИЧ.
О чем еще осталось нерасказано, так это о том, как же именно вирусы умудряются пережить этот первичный иммунный ответ. Стратегии, на самом деле, используются довольно разные.
Некоторые вирусы прячутся от иммунной системы в местах, за которыми иммунной системе трудно наблюдать: в клетках нервной системы, в клетках кожи и слизистых поверхностей, в определенных отделах почек и мочеполовой системы. Некоторые вирусы умеют вмешиваться в действие самой иммунной системы - они либо заставляют клетки посылать неправильные сигналы, либо подавляют правильные сигналы, либо выводят из строя ключевые ее элементы. Ну и наконец, некоторые вирусы могут быстро эволюционировать - настолько быстро, что иммунная система не успевает за ними угнаться. ВИЧ, между прочим, использует все три перечисленные стратегии: он прячется в "клетках памяти" самой иммунной системы, которые экспрессируют лишь ограниченный набор белков; он, помимо уничтожения важных CD4 клеток, также подавляет процессы, которые сигнализируют иммунной системе тот факт, что клетка заражена; и он очень быстро мутирует и эволюционирует.
Завершается обзор размышлениями на тему о том, что же считать "нормальной иммунной системой", если все иммунные системы, которые мы наблюдаем, находятся в постоянном сотоянии борьбы с хроническими вирусами. И о том, каким образом мы можем отслеживать болезни, которые вызываются вездесущими вирусами? Для них ведь не найти контрольную группу. Вполне возможно, что многие из болезней, которые мы считаем не-инфекционными, на самом деле вызываются хроническими вирусами. И эксперименты на стерильных мышах - можем ли мы считать, что изучаем настоящую иммунную систему, если эти мыши не имеют никаких хронических инфекций? Авторы также отмечают, что возможно нормальная и самая здоровая иммунная система это именно иммунная система постоянно стимулируемая хроническими инфекциями. Поэтому возможно не стоит пытаться от этих инфекций избавиться, а следует лишь искать методы борьбы с теми из них, что выходят по какой-либо причине из под контроля иммунной системы.
В этот раз вытащил я из нее отличный обзор взаимоотношений между вирусами вызывающими хронические инфекции и иммунной системой, изданный уже более чем пол года назад. Тем кто профессионально интересуется вирусами и тому подобным, очень советую прочитать оригинал, там много интересного. А тут я вкратце расскажу, о чем там написано:
Наши познания о вирусах и об иммунологии перекошены в сторону острых инфекций, с высокой смертностью или серьезными клиническими последствиями. Когда вирус попадает в человека, то либо иммунная система его полностью вычищает, либо она не справляется и человек умирает. Так или иначе, но инфекция разрешается довольно быстро. Существует, однако, целый ряд вирусов, которые умудряются сосуществовать с хозяином в течение очень долгого времени, иногда всю жизнь. По некоторым оценкам, каждый человек несет в себе 8-12 таких хронических инфекций. Как же это происходит?
Корни ответа на этот вопрос уходят в организацию иммунной системы и ее реакции на инфекцию. После того, как иммунная система детектирует инфекцию в организме, она переходит в состояние повышенной активации - иммунные клетки начинают выделять массы сигнальных молекул, активно делиться и менять свои свойства. B-клетки начинают синтезировать антитела, T-клетки убивают зараженные клетки. Процессы эти, несмотря на их специфичность, тем не менее наносят изрядный вред организму. Большинство симптомов острых вирусных инфекций являются на самом деле проявлениями не вирусной активности, а результатом иммунного ответа на инфекцию. Понятное дело, что такую систему надо жестко контролировать и не давать ей выходить из под контроля. Поэтому в иммунную систему встроена саморегуляция. Фактически с самого начала иммунного ответа она начинает запускать механизмы собственного ингибирования. Во-первых, B- и Т-клетки настроены на то, чтобы в ближайшем будущем перестать делиться и либо умереть, либо перейти в состояние неактивных "клеток памяти". Во-вторых, среди выделяемых сигнальных молекул присутствуют также молекулы, которые ингибируют деление клеток и активацию иммунной системы, и чем дольше длится активация, тем больше выделяется ингибиторов. Ну и наконец, специальные регуляторные Т клетки (Треги) (пока еще не известным способом) модулируют иммунную активацию, удерживают ее на определенном уровне и спустя некоторое время (которое обычно достаточно для того, чтобы подавить инфекцию) начинают выключать иммунный ответ.
Если вирус умудряется пережить изначальный активный иммунный ответ, то после этого иммунная система оказывается под влиянием двух противоречивых сигналов. С одной стороны, патоген все еще находится в организме и активирует иммунную систему. С другой стороны, собственные внутренние механизмы иммунной системы ингибируют ее. Таким образом, между вирусом и иммунной системой устанавливается динамическое равновесие, в котором ни одна из сторон не может победить. Если вирус выходит из под контроля и начинает активно размножаться, то активирующие сигналы превышают ингибирующие и иммунная система начинает подавлять вирус. Елси же иммунная система снижает количество вируса до некоторого низкого уровня, то ее собственные ингибирующие сигналы доминируют над активирующими, ее активность снижается и вирус получает возможность размножаться.
Вот короткий список некоторых вирусов, вызывающи хронические инфекции (в скобках указан процент пораженного населения): недавно открытые анелловирусы (90-100%), вызывающие розиолу герпес-вирусы 6 и 7 (>90%), вызывающий ветрянку VZV (>90%), вызывающий мононуклеоз CMV и EBV (80-90% для каждого), полиомавирусы (>70%), адено-ассоциируемый вирус (60-90%), выскакивающий на губе герпес HSV-1 (50-70%), целый ряд аденовирусов (80%), генитальный герпес HSV-2 (20-50%) и многие другие, включая ВИЧ.
О чем еще осталось нерасказано, так это о том, как же именно вирусы умудряются пережить этот первичный иммунный ответ. Стратегии, на самом деле, используются довольно разные.
Некоторые вирусы прячутся от иммунной системы в местах, за которыми иммунной системе трудно наблюдать: в клетках нервной системы, в клетках кожи и слизистых поверхностей, в определенных отделах почек и мочеполовой системы. Некоторые вирусы умеют вмешиваться в действие самой иммунной системы - они либо заставляют клетки посылать неправильные сигналы, либо подавляют правильные сигналы, либо выводят из строя ключевые ее элементы. Ну и наконец, некоторые вирусы могут быстро эволюционировать - настолько быстро, что иммунная система не успевает за ними угнаться. ВИЧ, между прочим, использует все три перечисленные стратегии: он прячется в "клетках памяти" самой иммунной системы, которые экспрессируют лишь ограниченный набор белков; он, помимо уничтожения важных CD4 клеток, также подавляет процессы, которые сигнализируют иммунной системе тот факт, что клетка заражена; и он очень быстро мутирует и эволюционирует.
Завершается обзор размышлениями на тему о том, что же считать "нормальной иммунной системой", если все иммунные системы, которые мы наблюдаем, находятся в постоянном сотоянии борьбы с хроническими вирусами. И о том, каким образом мы можем отслеживать болезни, которые вызываются вездесущими вирусами? Для них ведь не найти контрольную группу. Вполне возможно, что многие из болезней, которые мы считаем не-инфекционными, на самом деле вызываются хроническими вирусами. И эксперименты на стерильных мышах - можем ли мы считать, что изучаем настоящую иммунную систему, если эти мыши не имеют никаких хронических инфекций? Авторы также отмечают, что возможно нормальная и самая здоровая иммунная система это именно иммунная система постоянно стимулируемая хроническими инфекциями. Поэтому возможно не стоит пытаться от этих инфекций избавиться, а следует лишь искать методы борьбы с теми из них, что выходят по какой-либо причине из под контроля иммунной системы.