Вакцина от гриппа ведет к более тяжелой болезни?
bigbrother_ru спрашивает:
Можно про прививку от гриппа? В России есть стойкое мнение, что после такой прививки непременно тяжело заболеешь.
Я сначала было отмёл этот вопрос, потому что эта байка в народе ходит давно и никакими цифрами или научными аргументами искоренить ее невозможно. Если уж кто-то верит, что после вакцины грипп протекает тяжелее, то он свое мнение не изменит, как ты ни распинайся. Однако потом я вспомнил про то, что среди антивакцинаторов имеется «научное обоснование» того, что вакцина от гриппа должна только увеличивать сложность заболевания гриппом. И хотя, конечно, это обоснование ничего не обосновывает, но в нем упоминаются два явления, которые давно вызывают у меня интерес и про которые вполне имеет смысл написать. В некотором роде это будет ответом на вопрос ...
Часть 1. ADE
Во-первых, известен такой феномен как antibody dependent enhancement of infection (ADE). Заключается он в том, что антитела, связывающиеся с вирусом, не блокируют инфекцию, а наоборот - ведут к тому, что вирусу проще заразить клетку. Я лично его наблюдал в ситуациях, когда тестировал активность антител к ВИЧ. Делается это так - делаешь серию разведений антитела и добавляешь к ВИЧ. Выскокая концентрация антитела полностью подавляет вирус, но по мере разведения видишь как все больше и больше клеток заражаются вирусом. И обычно при очень низкой концентрации антитела инфекционность вируса возвращается к 100% (как если бы антитело не добавляли вообще). Однако в некоторых случаях получается, что при низких концентрациях антител инфекционность вируса становится 110-120%. Феномен этот известен очень давно и для разных вирусов, но какой-то он плохо-воспроизводимый. Поставь эксперимент немного иначе и он исчезает. В разных лабораториях результаты тоже различаются. Но видят его достаточно часто, чтобы считать реальным.
Важно отметить, что явление это наблюдается лишь в клеточных культурах. Хотя вполне можно представить себе эксперимент, в котором животному сначала вкалывают антитела, а потом пытаются заражать его вирусом. Возможно кто-то и наблюдал ADE в таких экспериментах, но мне такие работы не известны. В клеточной культуре мы видим только одно из защитных свойств антител (прямую нейтрализацию вируса антителом), а в организме антитела запускают активацию целого ряда защитных систем, и эти системы должны с лихвой перевешивать какое-либо усиление инфекции, даже если оно реально. Большинство исследователей сомневаются в том, что ADE играет какую-либо существенную роль при инфекции в организме.
Данные про ADE для вируса гриппа очень разнобойные. В клеточной культуре ее то находят, то нет. Клинические данные о тяжести заболевания в людях, переболевших ранее другими разновидностями гриппа, тоже очень трудно интерпретировать, особенно исторические данные, когда диагностика и типирование вируса были так себе.
Наиболее сильным аргументом в пользу гипотезы о возможной важности ADE при вирусной инфекции является вирус лихорадки денге. У этого вируса четыра типа, и довольно хорошо установлено, что если человек переболел одним из этих типов, то при заражении другим типом вируса у него будет намного более тяжелая болезнь. Классическим объяснением этого эффекта является именно ADE. Дескать антитела к первому типу недостаточно хорошо защищают от второго типа, но с вирусом все-таки связываются и вызывают ADE. Надо однако отметить, что это все еще лишь гипотеза, и что возможно что объяснение кроется не в ADE, а в чем-то другом.
Часть 2. OAS
Кроме ADE, антивакцинаторы также очень любят теорию первородного антигенного греха (original antigenic sin, OAS). Это очень старое наблюдение о том, что если организм последовательно инфицируется схожими вариантами вируса, то антитела при второй инфекции преимущественно вырабатываются против первого варианта, а ответ против второго варианта оказывается подавлен.
Я уже давно интересуюсь этой теорией, и даже расспрашивал о ней своих знакомых иммунологов, но все они как-то отмахиваются и ничего сильно интересного не говорят. Дело в том, что сформулирована эта теория была во времена когда о механизмах образования антител не было неизвестно почти ничего, и поэтому сформулирована она в терминах, которые по сегодняшним временам очень неаккуратны в своем описании феномена, и уж тем более мало что объясняют.
Не вдаваясь слишком глубоко в детали, в современных терминах происходит примерно следующее. Во время первой инфекции образуются B клетки памяти, синтезирующие антитела к первому вирусу. Поскольку первый и второй вирус во многом схожи, то эти антитела кросс-реагируют со вторым вирусом. Они связываются с ним не так хорошо как с первым (потому что вирусы все-таки отличаются), но связываются. Когда в организм попадает второй вирус, то иммунная система отвечает на него двумя способами. Во-первых, активируются новые B клетки, которые распознают этот второй вирус. Во-вторых, активируются вышеупомянутые B клетки памяти, чьи антитела кросс-реагируют с этим вторым вирусом. Однако вторичный ответ (при котором на вирус реагируют клетки памяти) - всегда гораздо более быстрый и интенсивный, чем первичный ответ (при котором на вирус реагируют новые B клетки). Поэтому вторичный ответ доминирует над первичным, и мы наблюдаем, что кросс-реагирующие антитела появляющиеся в ответ на вторую инфекцию доминируют над новыми антителами выработанными конкретно против второго вируса. Поскольку выработка антител - процесс основанный в большой части на конкуренции, то выработка антител против второго вируса оказывается хуже, чем в ситуации когда первой инфекции (или вакцинации) не было.
Повторю еще раз, вышеописанное - это гипотеза, которая в рамках современных представлений о механизмах выработки антител объясняет феномен наблюдаемый в некоторых (далеко не всех) случаях при инфекциях близкородственными вирусами. Как этот феномен проявляется в каждом конкретном случае (и проявлятеся ли вообще) зависит от многих факторов и соответственно механизмы могут быть разными. Если кто из читающих иммунологов хочет обсудить в комментах - я с удовольствием.
Важно отметить, что между феноменом первородного антигенного греха и защитой от болезни нет прямой связи. Защита от болезни не является линейной функцией от титра антител после инфекции, хотя зачастую и коррелирует с ней. Более того, попытки измерить насколько OAS снижение эффективности вакцины от гриппа показали скорее обратный эффект - среди повторно-вакцинацинированных эффективность вакцины была выше, чем среди вакцинированных в первый раз. Поэтому, подобно ситуации с ADE, большинство людей с которыми я общался, не считали, что OAS является какой-либо серьезной проблемой ни при естественной инфекции, ни при вакцинации.
Феномены ADE и OAS интересны с биологической точки зрения, в них есть много необъясненного и непонятного, и именно в этой серой зоне пытаются оперировать антивакцинаторы. Однако для здравоохранения гораздо важнее не сами ADE и OAS, а эффективность вакцины. Измерения же эффективности показывают, что вакцины от гриппа работают.
О том, насколько хорошо они работают, и как измеряется их эффективность - в следующем выпуске.
Полезные ссылки:
On the Doctrine of Original Antigenic Sin
Can successful vaccines teach us how to induce efficient protective immune responses?
Characterization of serum antibodies by serum absorption (pdf)
The total influenza vaccine failure of 1947 revisited: Major intrasubtypic antigenic change can explain failure of vaccine in a post-World War II epidemic
Longitudinal analysis of the peripheral B cell repertoire reveals unique effects of immunization with a new influenza virus strain
Is Antigenic Sin Always “Original?” Re-examining the Evidence Regarding Circulation of a Human H1 Influenza Virus Immediately Prior to the 1918 Spanish Flu
Humans and Ferrets with Prior H1N1 Influenza Virus Infections Do Not Exhibit Evidence of Original Antigenic Sin after Infection or Vaccination with the 2009 Pandemic H1N1 Influenza Virus
Можно про прививку от гриппа? В России есть стойкое мнение, что после такой прививки непременно тяжело заболеешь.
Я сначала было отмёл этот вопрос, потому что эта байка в народе ходит давно и никакими цифрами или научными аргументами искоренить ее невозможно. Если уж кто-то верит, что после вакцины грипп протекает тяжелее, то он свое мнение не изменит, как ты ни распинайся. Однако потом я вспомнил про то, что среди антивакцинаторов имеется «научное обоснование» того, что вакцина от гриппа должна только увеличивать сложность заболевания гриппом. И хотя, конечно, это обоснование ничего не обосновывает, но в нем упоминаются два явления, которые давно вызывают у меня интерес и про которые вполне имеет смысл написать. В некотором роде это будет ответом на вопрос ...
Часть 1. ADE
Во-первых, известен такой феномен как antibody dependent enhancement of infection (ADE). Заключается он в том, что антитела, связывающиеся с вирусом, не блокируют инфекцию, а наоборот - ведут к тому, что вирусу проще заразить клетку. Я лично его наблюдал в ситуациях, когда тестировал активность антител к ВИЧ. Делается это так - делаешь серию разведений антитела и добавляешь к ВИЧ. Выскокая концентрация антитела полностью подавляет вирус, но по мере разведения видишь как все больше и больше клеток заражаются вирусом. И обычно при очень низкой концентрации антитела инфекционность вируса возвращается к 100% (как если бы антитело не добавляли вообще). Однако в некоторых случаях получается, что при низких концентрациях антител инфекционность вируса становится 110-120%. Феномен этот известен очень давно и для разных вирусов, но какой-то он плохо-воспроизводимый. Поставь эксперимент немного иначе и он исчезает. В разных лабораториях результаты тоже различаются. Но видят его достаточно часто, чтобы считать реальным.
Важно отметить, что явление это наблюдается лишь в клеточных культурах. Хотя вполне можно представить себе эксперимент, в котором животному сначала вкалывают антитела, а потом пытаются заражать его вирусом. Возможно кто-то и наблюдал ADE в таких экспериментах, но мне такие работы не известны. В клеточной культуре мы видим только одно из защитных свойств антител (прямую нейтрализацию вируса антителом), а в организме антитела запускают активацию целого ряда защитных систем, и эти системы должны с лихвой перевешивать какое-либо усиление инфекции, даже если оно реально. Большинство исследователей сомневаются в том, что ADE играет какую-либо существенную роль при инфекции в организме.
Данные про ADE для вируса гриппа очень разнобойные. В клеточной культуре ее то находят, то нет. Клинические данные о тяжести заболевания в людях, переболевших ранее другими разновидностями гриппа, тоже очень трудно интерпретировать, особенно исторические данные, когда диагностика и типирование вируса были так себе.
Наиболее сильным аргументом в пользу гипотезы о возможной важности ADE при вирусной инфекции является вирус лихорадки денге. У этого вируса четыра типа, и довольно хорошо установлено, что если человек переболел одним из этих типов, то при заражении другим типом вируса у него будет намного более тяжелая болезнь. Классическим объяснением этого эффекта является именно ADE. Дескать антитела к первому типу недостаточно хорошо защищают от второго типа, но с вирусом все-таки связываются и вызывают ADE. Надо однако отметить, что это все еще лишь гипотеза, и что возможно что объяснение кроется не в ADE, а в чем-то другом.
Часть 2. OAS
Кроме ADE, антивакцинаторы также очень любят теорию первородного антигенного греха (original antigenic sin, OAS). Это очень старое наблюдение о том, что если организм последовательно инфицируется схожими вариантами вируса, то антитела при второй инфекции преимущественно вырабатываются против первого варианта, а ответ против второго варианта оказывается подавлен.
Я уже давно интересуюсь этой теорией, и даже расспрашивал о ней своих знакомых иммунологов, но все они как-то отмахиваются и ничего сильно интересного не говорят. Дело в том, что сформулирована эта теория была во времена когда о механизмах образования антител не было неизвестно почти ничего, и поэтому сформулирована она в терминах, которые по сегодняшним временам очень неаккуратны в своем описании феномена, и уж тем более мало что объясняют.
Не вдаваясь слишком глубоко в детали, в современных терминах происходит примерно следующее. Во время первой инфекции образуются B клетки памяти, синтезирующие антитела к первому вирусу. Поскольку первый и второй вирус во многом схожи, то эти антитела кросс-реагируют со вторым вирусом. Они связываются с ним не так хорошо как с первым (потому что вирусы все-таки отличаются), но связываются. Когда в организм попадает второй вирус, то иммунная система отвечает на него двумя способами. Во-первых, активируются новые B клетки, которые распознают этот второй вирус. Во-вторых, активируются вышеупомянутые B клетки памяти, чьи антитела кросс-реагируют с этим вторым вирусом. Однако вторичный ответ (при котором на вирус реагируют клетки памяти) - всегда гораздо более быстрый и интенсивный, чем первичный ответ (при котором на вирус реагируют новые B клетки). Поэтому вторичный ответ доминирует над первичным, и мы наблюдаем, что кросс-реагирующие антитела появляющиеся в ответ на вторую инфекцию доминируют над новыми антителами выработанными конкретно против второго вируса. Поскольку выработка антител - процесс основанный в большой части на конкуренции, то выработка антител против второго вируса оказывается хуже, чем в ситуации когда первой инфекции (или вакцинации) не было.
Повторю еще раз, вышеописанное - это гипотеза, которая в рамках современных представлений о механизмах выработки антител объясняет феномен наблюдаемый в некоторых (далеко не всех) случаях при инфекциях близкородственными вирусами. Как этот феномен проявляется в каждом конкретном случае (и проявлятеся ли вообще) зависит от многих факторов и соответственно механизмы могут быть разными. Если кто из читающих иммунологов хочет обсудить в комментах - я с удовольствием.
Важно отметить, что между феноменом первородного антигенного греха и защитой от болезни нет прямой связи. Защита от болезни не является линейной функцией от титра антител после инфекции, хотя зачастую и коррелирует с ней. Более того, попытки измерить насколько OAS снижение эффективности вакцины от гриппа показали скорее обратный эффект - среди повторно-вакцинацинированных эффективность вакцины была выше, чем среди вакцинированных в первый раз. Поэтому, подобно ситуации с ADE, большинство людей с которыми я общался, не считали, что OAS является какой-либо серьезной проблемой ни при естественной инфекции, ни при вакцинации.
Феномены ADE и OAS интересны с биологической точки зрения, в них есть много необъясненного и непонятного, и именно в этой серой зоне пытаются оперировать антивакцинаторы. Однако для здравоохранения гораздо важнее не сами ADE и OAS, а эффективность вакцины. Измерения же эффективности показывают, что вакцины от гриппа работают.
О том, насколько хорошо они работают, и как измеряется их эффективность - в следующем выпуске.
Полезные ссылки:
On the Doctrine of Original Antigenic Sin
Can successful vaccines teach us how to induce efficient protective immune responses?
Characterization of serum antibodies by serum absorption (pdf)
The total influenza vaccine failure of 1947 revisited: Major intrasubtypic antigenic change can explain failure of vaccine in a post-World War II epidemic
Longitudinal analysis of the peripheral B cell repertoire reveals unique effects of immunization with a new influenza virus strain
Is Antigenic Sin Always “Original?” Re-examining the Evidence Regarding Circulation of a Human H1 Influenza Virus Immediately Prior to the 1918 Spanish Flu
Humans and Ferrets with Prior H1N1 Influenza Virus Infections Do Not Exhibit Evidence of Original Antigenic Sin after Infection or Vaccination with the 2009 Pandemic H1N1 Influenza Virus