a4b7 антитело супротив ВИЧ
На прошлой неделе прошла (организуемая нами) конференция HIVR4P, посвященная предотвращению ВИЧ инфекции. Довольно много было интересного, но вот "крупная история" была всего одна, при этом вовсе даже не про предотвращение ВИЧ инфекции, а про ее лечение.
История эта настолько удивительная, что если бы она была не из лаборатории "самого" Toni Fauci, да еще с набором вполне уважаемых коллабораторов, то я бы ее всерьез не воспринял.
В качестве краткого введения, следует объяснить что такое интегрин альфа4бета7 (a4b7). Интегрины - это такие белки на поверхности клеток, которые выполняют (как минимум) две очень важные функции. Во-первых, они обеспечивают физическую связь между внутриклеточным цитоскелетом и межклеточным матриксом, таким образом удерживая клетку в нужном месте и в нужной форме. Во-вторых, они сигнализируют клетке о том, что находится снаружи - и таким образом позволяют клетке судить о том, где в организме она находится.
Структура интегринов
Эти функции интегринов особенно хорошо иллюстрируются тем же самым a4b7, который находится на поверхности многих (но не всех) CD4 лимфоцитов. a4b7 связывается с белком MadCAM, который находится поверхности мелких кровеносных сосудов в слизистых тканях. Механическое взаимодействие между a4b7 и MAdCAM задерживает лимфоцит, а сигналы поступающие через a4b7 сообщают лимфоциту что он оказался там, где он и должен быть - в слизистых тканях. В результате CD4 лимфоциты с a4b7 интегрином скапливаются именно в слизистых тканях.
После инфекции, слизистые ткани являются основным местом репликации ВИЧ и он с большей эффективностью заражает клетки, имеющие на своей поверхности a4b7. Известно, что белок оболочки ВИЧ имеет даже специальный участок, который отвечает за связывание с a4b7, и этот участок присутствует в самых разных подвидах ВИЧ, что указывает на его важность для вируса.
И вот тут мы переходим к работе Fauci et al., которые решили попробовать блокировать взаимодействие между a4b7 и MAdCAM с помощью специального антитела. В отстутствие этого взаимодействия, CD4 лимфоциты должны проходить мимо слизистых тканей и оставаться в крови и других тканях. Какой эффект это произведет на ВИЧ инфекцию?
Эксперимент заключался в следующем: Сначала (стадия I) макак заражали SIV и давали вирусу как следует размножиться. Затем (стадия II) их садили на аналог высоко-эффективной терапии, которая подавляет репликацию вируса, но которую приходится принимать всю жизнь, потому что стоит ее перестать принимать, как вирус появляется снова. Затем (стадия III) им начинали давать инъекции антитела к a4b7, но продолжали терапию. Затем (стадия IV) терапию убирали, но продолжали инъекции антитела. И наконец, на стадии V, переставали вводить и антитело.
Ниже показаны результаты для обезьян, которым вводили плацебо антитело (панель B) и антитело к a4b7 (панель А). Графики показывают количество вируса в крови. Каждая линия - отдельная обезьяна.
В обоих случаях мы видим что на первой стадии вирус активно размножается, а при введении терапии (на второй стадии) оказывается эффективно подавлен. На третьей стадии (после начала инъекций антител) ничего не происходит в обоих группах. Но вот на четвертой стадии мы видим изрядную разницу. В плацебо-группе, как и ожидается, после прекращения антивирусной терапии вирус быстро начинает размножаться во всех животных. А среди обезьян которые получили антитело к a4b7 в двух вирус вообще не появился, а в остальных появился, но был быстро подавлен. Но вот что особенно удивительно, так это то, что на пятой стадии, когда инъекции антитела уже были прекращены, вирус продолжает временные "всплески", которые быстро подавляются иммунной системой.
Эффект удивительный, потому что, напоминаю, антитело не влияет напрямую на вирус - оно действует опосредованно, изменяя распределение лимфоцитов в организме. Даже сам по себе эффект подобной терапии для меня удивителен, но особенно удивительно то, что вирус оказывается подавлен и после прекращений инъекций антитела (и достаточно долго для того, чтобы антитело полностью исчезло из организма). Авторы делают массу иммунологии, но тоже не имеют хорошего объяснения с механизмом. Они лишь предполагают, что антитело каким-то образом дает возможность иммунной системе восстановиться и выработать иммунный ответ, который способен эффективно подавлять вирус (кое-какие их данные указывают на антитела к вирусу).
В общем, все это выглядит слишком хорошо, чтобы быть правдой. И экстраординарных подтверждений этому экстраординарному результату я тоже не вижу. Как минимум хотелось бы повторения этих экспериментов в какой-либо еще лаборатории, с бОльшим количеством макак, и с иным вариантом вируса.
Но все возможно разрешится куда быстрее и куда более надежно, чем просто повторы в обезьянах. Антитело, использовавшееся в этих экспериментах, уже утверждено к применению в людях для лечения inflammatory bowel disease (правда в существенно более низкой концентрации, чем использовалась в этих экспериментах). Поэтому авторы получили уже разрешение на проведение небольшого клинического испытания в людях. Испытание уже началось, так что результаты будут через полгода-год. Будет, конечно, очень интересно увидеть что произойдет. И к тому времени появятся также дополнительные данные о продолжительности эффекта подавления вируса в обезьянах.
Upd: Из текста выше могло создаться впечатление, что макаки полностью излечиваются от SIV. Это не так. Вирус в них остается, и помаленьку реплицируется, но на очень низком уровне.
Вы можете посмотреть презентацию Тони Фаучи вот здесь
А если хотите еще больше деталей, то смотрите презетацию Клаудии Чикала (из лаборатории Фаучи) вот здесь
История эта настолько удивительная, что если бы она была не из лаборатории "самого" Toni Fauci, да еще с набором вполне уважаемых коллабораторов, то я бы ее всерьез не воспринял.
В качестве краткого введения, следует объяснить что такое интегрин альфа4бета7 (a4b7). Интегрины - это такие белки на поверхности клеток, которые выполняют (как минимум) две очень важные функции. Во-первых, они обеспечивают физическую связь между внутриклеточным цитоскелетом и межклеточным матриксом, таким образом удерживая клетку в нужном месте и в нужной форме. Во-вторых, они сигнализируют клетке о том, что находится снаружи - и таким образом позволяют клетке судить о том, где в организме она находится.
Структура интегринов
Эти функции интегринов особенно хорошо иллюстрируются тем же самым a4b7, который находится на поверхности многих (но не всех) CD4 лимфоцитов. a4b7 связывается с белком MadCAM, который находится поверхности мелких кровеносных сосудов в слизистых тканях. Механическое взаимодействие между a4b7 и MAdCAM задерживает лимфоцит, а сигналы поступающие через a4b7 сообщают лимфоциту что он оказался там, где он и должен быть - в слизистых тканях. В результате CD4 лимфоциты с a4b7 интегрином скапливаются именно в слизистых тканях.
После инфекции, слизистые ткани являются основным местом репликации ВИЧ и он с большей эффективностью заражает клетки, имеющие на своей поверхности a4b7. Известно, что белок оболочки ВИЧ имеет даже специальный участок, который отвечает за связывание с a4b7, и этот участок присутствует в самых разных подвидах ВИЧ, что указывает на его важность для вируса.
И вот тут мы переходим к работе Fauci et al., которые решили попробовать блокировать взаимодействие между a4b7 и MAdCAM с помощью специального антитела. В отстутствие этого взаимодействия, CD4 лимфоциты должны проходить мимо слизистых тканей и оставаться в крови и других тканях. Какой эффект это произведет на ВИЧ инфекцию?
Эксперимент заключался в следующем: Сначала (стадия I) макак заражали SIV и давали вирусу как следует размножиться. Затем (стадия II) их садили на аналог высоко-эффективной терапии, которая подавляет репликацию вируса, но которую приходится принимать всю жизнь, потому что стоит ее перестать принимать, как вирус появляется снова. Затем (стадия III) им начинали давать инъекции антитела к a4b7, но продолжали терапию. Затем (стадия IV) терапию убирали, но продолжали инъекции антитела. И наконец, на стадии V, переставали вводить и антитело.
Ниже показаны результаты для обезьян, которым вводили плацебо антитело (панель B) и антитело к a4b7 (панель А). Графики показывают количество вируса в крови. Каждая линия - отдельная обезьяна.
В обоих случаях мы видим что на первой стадии вирус активно размножается, а при введении терапии (на второй стадии) оказывается эффективно подавлен. На третьей стадии (после начала инъекций антител) ничего не происходит в обоих группах. Но вот на четвертой стадии мы видим изрядную разницу. В плацебо-группе, как и ожидается, после прекращения антивирусной терапии вирус быстро начинает размножаться во всех животных. А среди обезьян которые получили антитело к a4b7 в двух вирус вообще не появился, а в остальных появился, но был быстро подавлен. Но вот что особенно удивительно, так это то, что на пятой стадии, когда инъекции антитела уже были прекращены, вирус продолжает временные "всплески", которые быстро подавляются иммунной системой.
Эффект удивительный, потому что, напоминаю, антитело не влияет напрямую на вирус - оно действует опосредованно, изменяя распределение лимфоцитов в организме. Даже сам по себе эффект подобной терапии для меня удивителен, но особенно удивительно то, что вирус оказывается подавлен и после прекращений инъекций антитела (и достаточно долго для того, чтобы антитело полностью исчезло из организма). Авторы делают массу иммунологии, но тоже не имеют хорошего объяснения с механизмом. Они лишь предполагают, что антитело каким-то образом дает возможность иммунной системе восстановиться и выработать иммунный ответ, который способен эффективно подавлять вирус (кое-какие их данные указывают на антитела к вирусу).
В общем, все это выглядит слишком хорошо, чтобы быть правдой. И экстраординарных подтверждений этому экстраординарному результату я тоже не вижу. Как минимум хотелось бы повторения этих экспериментов в какой-либо еще лаборатории, с бОльшим количеством макак, и с иным вариантом вируса.
Но все возможно разрешится куда быстрее и куда более надежно, чем просто повторы в обезьянах. Антитело, использовавшееся в этих экспериментах, уже утверждено к применению в людях для лечения inflammatory bowel disease (правда в существенно более низкой концентрации, чем использовалась в этих экспериментах). Поэтому авторы получили уже разрешение на проведение небольшого клинического испытания в людях. Испытание уже началось, так что результаты будут через полгода-год. Будет, конечно, очень интересно увидеть что произойдет. И к тому времени появятся также дополнительные данные о продолжительности эффекта подавления вируса в обезьянах.
Upd: Из текста выше могло создаться впечатление, что макаки полностью излечиваются от SIV. Это не так. Вирус в них остается, и помаленьку реплицируется, но на очень низком уровне.
Вы можете посмотреть презентацию Тони Фаучи вот здесь
А если хотите еще больше деталей, то смотрите презетацию Клаудии Чикала (из лаборатории Фаучи) вот здесь