Всё о витамине Е. Структуры токотриенола, токоферола и изомеров(ч.1)

[budetlyanin108]

Структуры токотриенола, токоферола и изомеров.
Токотриенол и токоферол имеют хроманольное ядро, которое является местом антиоксидантной активности. Токотриенол и токоферол различаются хвостовой областью молекулы. Токотриенол имеет фарнезилированный хвост, что позволяет ему подавлять 3-гидрокси3-метилглутарилкофермент А (HMG-CoA) редуктазу - важный фермент для синтеза холестерина - тогда как токоферол имеет более длинный фитильный хвост без двойных связей, что препятствует аналогичной функции. Было показано, что снижение уровня редуктазы HMG-CoA снижает уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП и считается критически важным путем, который включает токотриенол в ингибирование некоторых видов рака [4].
Альфа, бета, гамма и дельта входят в число изомеров токотриенола, а также токоферола. Эффективность ингибирования холестерина, а также влияние на лечение рака этими изомерами токотриенола составляет дельта > гамма > альфа > бета. Токоферолы неактивны в снижении уровня холестерина [5]. Десметилтокотриенол - это собирательный термин для обозначения восстановленных метильных заместителей в молекуле витамина Е и в первую очередь относится к дельта- и гамма-токотриенолу. Десметилтокотриенолы более эффективны, особенно в отсутствие метильной группы в положении C5 в кольцевой системе хроманола. Дельта-токотриенол монометилирован в положении C8 хроманольной кольцевой системы, что делает его наименее замещенным и, следовательно, наиболее мощным изомером из четырех соединений токотриенола. Большинство пищевых добавок с витамином Е содержат в основном токоферолы, из которых наиболее распространенным является альфа-токоферол. Обычно обнаруживаются лишь следы токотриенола, что связано с его нехваткой в ​​растениях, из которых добывают витамин Е.  
Хотя токоферолы обладают высокой антиоксидантной ценностью, им не хватает способности регулировать аберрантные клетки (например, раковые), синтез холестерина (гиперхолестеринемия) и синтез/транспорт триглицеридов (гипертриглицеридемия). Крупные клинические исследования преимуществ альфатокоферола при лечении сердечно-сосудистых и других заболеваний были сомнительными или безрезультатными [6] и, возможно, вредными [7, 8].
Механизм токотриенола
Механизм гиполипидемического действия токотриенола включает посттранскрипционное подавление ГМГ-КоА-редуктазы посредством контролируемой деградации белка редуктазы [9, 10]. Недавно сообщалось, что только гамма- и дельта-токотриенол стимулируют деградацию HMG-CoA-редуктазы и блокируют процессинг белка, связывающего регуляторные элементы стерола (SREBP). Блокирование обработки SREBP влияет на синтез (и восстановление) триглицеридов, что важно при преддиабетических и диабетических состояниях. Таким образом, механизм снижения холестерина с помощью токотриенола, показанный 20 лет назад, был повторно подтвержден примерно 15 лет спустя. Это исследование было проведено исследовательской группой Майкла Брауна и Джозефа Гольдштейна, которая обнаружила рецептор холестерина ЛПНП и, следовательно, объяснила, как регулируется уровень холестерина. За эту работу Браун и Гольдштейн были удостоены Нобелевской премии 1985 года [11]. Эти токотриеноловые механизмы синтеза холестерина и триглицеридов, которые в совокупности контролируют липидемию, проявились в клинической значимости сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гиперхолестеринемия [12], хроническое воспаление [13], атеросклероз [14], а также ожирение и нарушение функции печени, связанные с НАЖБП [15]. .
Другие формы витамина Е (все четыре токоферола, а также альфа- и бета-токотриенолы) не разрушают, не подавляют и не блокируют процессинг SREBP [10]. Также было обнаружено, что дельта-токотриенол обладает наибольшими антиоксидантными свойствами среди изомеров токотриенола  [16], что связано со снижением метилирования хроманольного кольца, что позволяет молекуле легче включаться в клеточные мембраны [17]. Сравнительное исследование in vitro показало, что гамма- и дельта-токотриенол в 4 раза более эффективен в качестве поглотителя пероксильных радикалов, чем другие изомеры токотриенола [18].
Проблема с альфа-токоферолом
Токоферолы не обладают способностью снижать уровень холестерина, как токотриенолы [9]. На самом деле, верно обратное. Неоднократно было показано, что альфа-токоферол ослабляет или препятствует гипохолестеринемическому действию токотриенолов [19]. Комбинации, эффективные для снижения уровня холестерина, состоят из 15% (или менее) альфа-токоферола и 60% (или более) гамма- и дельта-токотриенола, тогда как неэффективные препараты состоят из 20% (или более) альфа-токоферола или 45% (или более) альфа-токоферола и меньше гамма- и дельта-токотриенола. Обоснованием этих рекомендаций по разработке являются клинические исследования, в которых добавки с высоким содержанием альфа-токоферола не способствовали снижению уровня холестерина [20-22], тогда как добавки, содержащие низкие количества альфа-токоферола и высокие количества гамма- и дельта-токотриенола, приводили к снижению уровня холестерина, к значительному снижению общего холестерина и холестерина ЛПНП [13, 23-25]. Хотя токотриенолы лучше всасываются в организме, чем токоферолы, было показано, что токоферолы предотвращают всасывание и доставку токотриенолов в органы/ткани [26-30].
Подводя итог, можно сказать, что альфа-токоферол напрямую препятствует положительному эффекту токотриенола путем:
• нарушения снижения уровня холестерина и триглицеридов [19, 30, 31]
• снижения антиоксидантной способности [32]
• ослабления ингибирования раковых клеток [33, 34]  
• блокирования абсорбции [26-29]
• стимуляция катаболизма (расщепления) токотриенола [35]
• предотвращение накопления жировой ткани и печени [30]
Сам по себе альфа-токоферол может привести к другим проблемам, потенциально:
• вызывая преждевременный катаболизм (или распад) ) рецептурных лекарств [36]
• нарушение действия химиотерапевтических препаратов [34, 37, 38]
• повышение уровня холестерина и артериального давления [19, 31, 39-41]
• повышение риска рака простаты и глиобластомы у людей [7, 42, 43] ]
• усугубление инсульта [44]
• уменьшение костной массы [45]
• увеличение окисления ЛПНП [46]
Абсорбция и биодоступность токотриенола
Являясь частью семейства витаминов Е, токотриенолы жирорастворимы и, следовательно, всасываются так же, как и жиры из пищи в кишечнике, чему способствуют соли желчных кислот. Эти витамины Е смешаны в крупные эмульгированные частицы (1000 мкм), называемые хиломикронами, которые всасываются через кишечник. Эти частицы, которые несут как токоферолы, так и токотриенолы, перемещаются в лимфе и крови. По пути частицы становятся меньше и плотнее, их называют ЛПОНП (~65 мкм), ЛПНП (~45 мкм) и ЛПНП (~25 мкм). Более крупные частицы в основном содержат токотриенолы. ИДЛ выделяют более плотные ЛПВП (около 10 мкм), которые проникают в клетки и органы, и менее плотные ЛПНП, которые остаются в крови и возвращаются в печень. Таким образом, липопротеины представляют собой «жировые челноки», транспортирующие холестерин и липидные питательные вещества к органам, включая печень. На этом этапе путь липидных токоферолов витамина Е и токотриенолов расходится (это преференциальная картина, а не абсолютная ). Токотриенолы постепенно откладываются в клетках по мере того, как более крупные липопротеины перемещаются в более мелкие. Альфа-токоферол постепенно остается в ЛПНП и возвращается в печень или переупаковывается в ЛПНП в печени. Таким образом, токотриенолы особенно биодоступны и, как было показано, откладываются в богатых липидами органах, включая мозг, селезенку, легкие, почки и сердце [27, 47], с особым предпочтением в жировой ткани, коже и сердце [48]. ] до печеночного кровообращения. И наоборот, альфатокоферол особенно биодоступен для печени и крови [48] после печеночного кровообращения. Существует белок-транспортер альфа-токоферола (АТТР), который усложняет задачу. Когда витамин Е возвращается в печень (энтеро-печеночная циркуляция), АТФ преимущественно переупаковывает альфа-токоферол в ЛПНП без (или в незначительной степени) распознавания других токоферолов и токотриенолов. Следовательно, уровень альфа-токоферола в крови остается высоким (в ≥10 раз выше, чем у токотриенола), что позволяет предположить, что альфа-токоферол более биодоступен. Это означает лишь то, что альфа-токоферол сохраняется в крови, а не разрушается в печени. Поскольку было показано, что токотриенолы присутствуют во многих тканях органов - и в некоторых случаях на уровнях, сравнимых с альфа-токоферолом - токотриенолы депортируются в клетки и органы до энтеро-печеночной циркуляции, поэтому не разрушаются в печени. Быстрое падение содержания токотриенола в крови примерно через 4 часа (тогда как альфа-токоферол остается в крови дольше) свидетельствует о быстром всасывании токотриенолов в органы, а не о предположении, что токотриенолы выводятся из организма. В настоящее время общепринято, что все молекулы витамина Е в равной степени всасываются через кишечник через богатые триглицеридами хиломикроны (TRC) в лимфатическую систему крови [49]. Все токотриенолы содержат больше TRC и ЛПВП (особенно дельта-токотриенола) [50], что обеспечивает быстрое всасывание, в то время как альфа-токоферол сохраняется преимущественно в ЛПНП, основная задача которых - вернуться в печень. Два исследования DeltaGold подтвердили биодоступность аннато-токотриенола, не содержащего токоферола [51, 52]. В открытом рандомизированном исследовании участвовали группы дозировки 125, 250, 500, 750 и 1000 мг/день. Многие фармакокинетические параметры были изучены у здоровых добровольцев, чтобы убедиться в всасывании дельта- и гамма-токотриенола. При приеме во время еды оба токотриенола всасываются и становятся биодоступными. В настоящее время проводятся испытания по установлению биодоступности токотриенола в жировой ткани, которая считается основным депо токотриенола.
Рекомендуемая суточная доза и безопасность
Клинические исследования показали, что оптимальная доза токотриенола DeltaGold для снижения уровня холестерина и триглицеридов составляет 250 мг/день [13]. В клинических исследованиях токотриенолы DeltaGold безопасно употреблялись в дозах от 125 до 750 мг/день без побочных эффектов. DeltaGold также в целом признан FDA безопасным (GRAS). Добавку лучше всего принимать во время еды, чтобы улучшить всасывание в кишечнике [53]. Из-за возможного взаимодействия токотриенолы рекомендуется принимать с интервалом примерно в шесть часов от добавок, содержащих токоферол. Диетический источник альфа-токоферола (обычно 10-15 мг/сут) не влияет на функцию токотриенола.
Антиоксидантные свойства токотриенола.
Хорошо известные антиоксиданты включают астаксантин, лютеин, ликопин и CoQ10. Хотя все это полезно для защиты клеток организма, витамин Е имеет уникальную форму: он находится внутри липидной клеточной мембраны, защищая ее целостность. Однако немногие знают, что витамин Е представляет собой семейство молекул, включающее токоферолы и токотриенолы. Из этих двух ингредиентов токотриенол является новым антиоксидантным ингредиентом. Помимо защиты клеточных мембран (было показано, что токотриенолы в качестве антиоксиданта примерно в 50 раз более эффективны по сравнению с токоферолами [54]), токотриенолы также защищают липиды, такие как омега-3, в мягких гелевых продуктах, пищевых продуктах и ​​напитках [55]. Антиоксидантную эффективность токотриенолов оценивали как способность соединений ингибировать перекисное окисление липидов и продукцию активных форм кислорода (АФК). Было обнаружено, что дельта-токотриенол обладает наибольшими антиоксидантными свойствами среди изомеров токотриенола [56], что связано со сниженным метилированием хроманольного кольца, что позволяет молекуле легче включаться в клеточные мембраны [57]. В исследованиях ORAC липидов дельта- и гамма-токотриенолы имели самую высокую антиоксидантную ценность среди всех изомеров витамина Е, в 5,5 и 3 раза превышающую эффективность альфа-токоферола соответственно. Интересно, что дельта- и гамма-токоферол также являются сильными антиоксидантами [16]. В смесях витамина Е, содержащих как токотриенолы, так и токоферолы, более высокая концентрация альфа-токоферола была связана с более низкой антиоксидантной активностью [32]. Окисление липидов пищевых продуктов является серьезной проблемой из-за их повышенного обогащения полиненасыщенными жирными кислотами для дополнительной пользы для здоровья. Когда происходит окисление этих полезных жиров в пищевых продуктах, результаты могут варьироваться от нежелательного вкуса до снижения качества и безопасности питания. Антиоксиданты, такие как витамин Е (традиционно токоферол), применяются для предотвращения окисления липидов пищи. В одном исследовании исследователи тестировали антиоксидантные эффекты токотриенола аннато по сравнению с пальмовым токотриенолом, альфа-токоферолом, дельта-токотриенолом и дельтатокоферолом в рыбьем жире и детской смеси в течение 28 дней [55]. Концентрации использованных для исследования 10 соединений составляли 0,02% и 0,05%. Результаты исследования рыбьего жира показали, что альфатокоферол увеличивает образование гидропероксида, тогда как пальмовый токотриенол действует как прооксидант, а токотриенол аннато не оказывает никакого влияния на продукты первичного окисления. В эмульсии «масло в воде» для детского питания токотриенол аннато и дельтатокотриенол значительно лучше снижали образование гидропероксида по сравнению с альфа-токоферолом, пальмовым токотриенолом и дельта-токоферолом. Через 28 дней дельта-токотриенол и аннато-токотриенол в концентрации 0,05% все еще демонстрировали антиоксидантный эффект, в отличие от прооксидантного эффекта, отмеченного для обеих концентраций альфа-токоферола, пальмового токотриенола и дельта-токоферола. Токотриенолы аннато также оценивались на предмет их антиоксидантной активности и стабильности во время жарки и в жареных чипсах из тортильи [58]. В этом исследовании подсолнечное масло, используемое для жарки чипсов тортильи, было наполнено DeltaGold. При жарке токотриенол впитывался в чипсы вместе с маслом и, как было показано, замедлял разложение альфатокоферола во время жарки. Токотриенолы уменьшали красочный и прогорклый вкус жареных стареющих чипсов, что коррелировало со снижением содержания гексаналя (летучего побочного продукта окисления липидов). Эти результаты показывают, что токотриенолами можно легко обогащать жареные продукты, одновременно увеличивая срок их хранения. Для практического применения рекомендуется добавлять токотриенолы к жирам в пищевых продуктах в количестве 500-1000 частей на миллион, чтобы придать антиоксидантные свойства и продлить срок хранения.



Сердечно-сосудистые преимущества регуляции синтеза холестерина токотриенолами на животных и клинические исследования:
Примерно каждый третий взрослый в США имеет высокий уровень общего холестерина 240 мг/дл и выше) [59]. Недавно исследования на животных подтвердили самые ранние исследования, впервые проведенные исследователями Университета Висконсина в Мэдисоне в начале 1980-х годов [60]. Механизмы снижения уровня холестерина были выяснены тогда и подтверждены сегодня исследователями Техасского университета [10]. Животные, в рацион которых добавляли гамма- и дельта-токотриенолы, показали наибольшее снижение уровня холестерина (32% общего холестерина и 66% холестерина ЛПНП), тогда как альфа-токоферол не оказывал влияния на снижение уровня холестерина. В этом исследовании соотношение холестерина ЛПВП/ЛПНП было улучшено на 123-150% у кур, что более точно отражает липогенную активность и уровень холестерина у людей [5]. В недавнем клиническом исследовании исследователи проверили дозозависимые эффекты токотриенолов аннато в диапазоне от 125 до 750 мг в день на людей с гиперхолестеринемией [13]. Результаты показали, что всего через 4 недели оптимальная суточная доза 250 мг снизила общий холестерин на 15%, холестерин ЛПНП на 18% и триглицериды на 14%. Кроме того, цитокины, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и экспрессия их генов, включая TNF-альфа, IL-2, IL-4, IL-6 и IL-8, были снижены на 39-64%. Выбранные микроРНК, уровень экспрессии которых обычно снижается у людей с гиперхолестеринемией, повышаются при лечении токотриенолом, что указывает на благоприятное воздействие на эти биомаркеры. Противовоспалительное действие.
Традиционный взгляд на сердечно-сосудистые заболевания сочетает закупорку артерий с повышенным уровнем холестерина. Удивительно, однако, что половина пациентов с сердечными приступами имеют нормальный уровень холестерина. Сегодня хорошо известно, что холестерин способствует прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний, привлекая лейкоциты к стенкам артерий, вызывая их прилипание и инициируя образование бляшек. Было показано, что токотриенолы обладают мощными противовоспалительными свойствами. Новое исследование было сосредоточено на влиянии токотриенолов на уменьшение воспаления у экспериментальных мышей [61]. Они продемонстрировали, что альфа-, гамма- и дельта-токотриенолы сильно ингибируют воспалительную реакцию с использованием таких маркеров, как химотрипсин, трипсин и фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), при этом дельта-токотриенол является наиболее эффективным. Результаты этого исследования показали, что использование токотриенолов может действовать как мощный модулятор протеасом, одновременно повышая способность иммунной системы бороться с воспалением. В то же время токотриенолы индуцируют выработку гормона, который вырабатывает противовоспалительный стероид, который напрямую блокирует воспаление. Одно клиническое исследование токотриенола подчеркивает впечатляющие противовоспалительные свойства добавки [12]. Среди наиболее заметных биомаркеров, на которые повлияла доза токотриенола в 250 мг, были С-реактивный белок (СРБ; предиктор хронического воспаления), оксид азота (NO) и малоновый диальдегид, снижение которых составило 40%, 40% и 34%. соответственно. С другой стороны, общий антиоксидантный статус увеличился на 22%. Было обнаружено, что некоторые воспалительные цитокины и микроРНК модулируются лечением токотриенолом, что позволяет предположить более благоприятные результаты при сердечно-сосудистых и возрастных заболеваниях при использовании добавок. В сочетании с другими противовоспалительными ингредиентами токотриенолы продемонстрировали синергическую эффективность. Два клинических исследования показывают, что дельта-токотриенол в сочетании с антиоксидантными полифенолами сдерживает воспаление и контролирует дислипидемию [62, 63]. Одно из плацебо-контролируемых исследований было проведено на двух группах пожилых людей: одна с нормальным, а другая с повышенным уровнем липидов. Рецептура продукта состояла из дельта-токотриенола из аннато (как содержится в DeltaGold®), а также витамина B (ниацина) и полифенолов. В обеих группах прием 13 добавок привел к значительному снижению уровня СРБ и γ-глутамилтрансферазы (предиктор нефатального инфаркта миокарда и фатальной ишемической болезни сердца), одновременно увеличивая общий антиоксидантный статус, меру способности организма противодействовать реактивным реакциям кислорода. В группе с гиперхолестеринемией также снизились уровни холестерина ЛПНП (20-28%) и триглицеридов (11-18%). С-реактивный белок снизился у здоровых пожилых людей (21-29%), а также у пожилых людей с липидемией (31-48%), как и γ-глутамилтрансфераза (14-20%). Примечательно, что не было никаких побочных эффектов, связанных с 6-недельным периодом приема добавок.
Токотриенол и адгезия моноцитов-эндотелиальных клеток и агрегация тромбоцитов.
Способность «активированных» клеток крови прикрепляться к стенкам артерий не является хорошей вещью. Это стрессовое состояние, вызванное воспалением; это попытка вывести из обращения химические вещества и частицы. Этот процесс артериальной адгезии называется хемотаксисом. Роль токотриенола - антихемотаксическая. Исследования показали, что токотриенолы положительно влияют на адгезию моноцитов-эндотелиальных клеток и агрегацию тромбоцитов. Другими словами, токотриенолы могут препятствовать сужению стенок артерий и образованию тромбов, что является важным элементом для оптимального здоровья сердца и артерий. Одним из первых этапов атерогенеза является образование жировых полосок в артериях, которое начинается с прикрепления циркулирующих моноцитов к эндотелию. Было показано, что токотриенолы снижают экспрессию молекул клеточной адгезии и адгезию моноцитарных клеток [64, 65].  В частности, дельта-токотриенол продемонстрировал наиболее глубокое ингибирующее действие на адгезию моноцитарных клеток по сравнению с токоферолами и другими изомерами токотриенола. Дельта- и гамма-токотриенол был в 60 и 30 раз более эффективным, чем альфа-токоферол соответственно [66]. Было высказано предположение, что этот феномен происходит за счет ингибирования экспрессии VCAM-1 дельтатокотриенолом [66]. По сути, дельта-токотриенол резко снижает «эффект липучки» циркулирующих моноцитов на артериальной стенке - процесс, который, как известно, инициирует образование бляшек [67]. ЛПНП являются фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно атеросклероза. Общеизвестно, что окисленные ЛПНП, а не частицы ЛПНП, являются атерогенными [68]. В клиническом исследовании, в котором изучались все четыре токотриенола, только дельта-токотриенол снижал окисленные ЛПНП, что является важным показателем снижения атеросклероза. Вопреки этому, альфа-токотриенол потенциально может проокислять ЛПНП до окисленных ЛПНП [46]. Токотриенол и гипертония.
Приблизительно 32% взрослых американцев страдают гипертонией, а 25% имеют предгипертонию [69]. Исследования на животных показали, что токотриенолы снижают кровяное давление, уменьшают содержание перекисей липидов в плазме и кровеносных сосудах и улучшают общий антиоксидантный статус [70]. Было показано, что гамма-токотриенол значительно снижает систолическое артериальное давление и улучшает активность синтазы оксида азота (NOS), оба из которых играют решающую роль в патогенезе эссенциальной гипертензии [71]. Было показано, что у людей токотриенолы повышают растяжимость артерий и снижают артериальное давление [72, 73].
Токотриенол и образование атеромы.
До того, как исполнится 35 лет, у двух из трех американцев в артериях будет наблюдаться определенная степень накопления бляшек [74]. Это можно по-разному называть коронарным, каротидным или периферическим атеросклерозом и/или стенозом. Влияние токотриенолов на образование атеромы сравнивали in vivo.  Сравнительные исследования на животных изучали влияние добавок токотриенола по сравнению с приемом токоферола или отсутствием добавок. Результаты, полученные на сегодняшний день, показывают, что у животных, находящихся на атерогенной диете и получавших десметилтокотриенолы, уровень холестерина в плазме был на 60% ниже, чем в контрольной группе, а размер атеросклеротических поражений был уменьшен в 10 раз. С другой стороны, альфа-токоферол не оказал никакого эффекта [75]. Этот вывод был дополнительно подтвержден в аналогичном независимом исследовании, в котором десметилтокотриенолы ингибировали атеросклеротические поражения у мышей с гиперлипидемией. Размер атеросклеротического поражения у мышей, получавших десметилтокотриенолы, уменьшался на 42%, тогда как при использовании альфа-токоферола размер поражения уменьшался только на 11% [76]. Полностью метилированные токотриенолы и токоферолы, а именно альфа- и бета-изомеры, не обладают сердечно-сосудистыми преимуществами, характерными для десметилтокотриенолов. Более поздние исследования с использованием усовершенствованных конструкций еще больше укрепили эту концепцию. Токотриенолы, особенно дельта- и гамма-токотриенолы, значительно снижают количество бляшек, стабилизацию бляшек и воспаление - три основных компонента, ответственных за общий атеросклероз [77, 78]. Токотриенол и каротидный атеросклероз: 4-летнее исследование пациентов, принимавших дозу 240 мг/день с каротидным атеросклерозом, показало, что добавление токотриенола-токоферола вызывало регресс заболевания. У 88% пациентов, принимавших добавку, стеноз сонной артерии регрессировал или стабилизировался. Из контрольной группы, получавшей плацебо, у 60% состояние ухудшилось, и только у 8% улучшилось [79, 80]. Интересно, что общий уровень холестерина в группе, принимавшей добавки, снизился на 14%, а уровень холестерина ЛПНП снизился на 21% на четвертом году исследования [14].

Продолжение: https://budetlyanin108.livejournal.com/3668069.html