Производство вакцин от гриппа
Upd: Эта запись была обновлена 8 июля, 2020 года. Текст был частично исправлен. Картинка была сделана для презентации на форуме "Ученые против мифов" 2020 года, дизайн организаторов форума.
В прошлой записи про вакцину от гриппа я обещал написать о том, как измеряется эффективность этой вакцины. Начал писать, но понял что правильней и интересней написать сначала о том, как происходит выбор штаммов, которые включаются в вакцину. Начал писать про выбор штаммов, понял что сначала нужно написать про то, как вакцину производят. Видимо придется писать целую серию :)
Как все знают, наверно, вакцину от гриппа каждый год создают заново: по одинаковым технологиям, но с разными штаммами гриппа. Вот так выглядит ежегодный календарь производства вакцины:
Еще в январе компании начинают производство первого штамма для вакцины. Выбор штамма они делают на собственный страх и риск, никто им не гарантирует, что именно этот штамм окажется в вакцине. В феврале происходит заседание ВОЗ, которые выдают рекомендации о том, какие штаммы следует включать в вакцину. В конце февраля-начале марта каждая регуляторные агенства в каждой стране (FDA и CDC в США) решают сами - следовать ли им рекомендациям ВОЗ или выбрать другие штаммы (как правило следуют). После этого решения штаммы известны и процесс включается на полную мощность. Примерно 4 месяца уходят на производство трех (или четырех, если вакцина квадривалентная) штаммов, контроль качества, и смешивание их в нужных (не всегда равных) пропорциях. Еще примерно месяц уходит на расфасовку. Конечный продукт нужно протестировать в волонтерах на безопасность, лицензию выдают только после такого испытания. И еще месяц на распространение по всей стране. Если все идет гладко, то первые дозы вакцины оказываются на местах в середине августа, но основные объемы таки распространяются в сентябре-октябре, как раз к началу основного сезона вакцинации.
Надо отметить, что производство вакцины от гриппа это потрясающе сложный процесс. Он требует детального планирования и в нем много ступеней, и ошибка на каждой из ступеней ведет к тому, что компания не сможет произвести вовремя требуемое количество вакцины. А это не только денежные потери, но и негативное освещение в новостях, потенциальные разборки в конгрессе, и прочие неприятности. При этом многие шаги в этом процессе зависят не от производителей, а от международных и государственных структур, занимающихся наблюдением за вирусом, а также от регуляторных агенств разных стран.
Такой плотный календарь, практически не допускающий ошибок или задержек, связан с тем, что вакцину от гриппа производят по очень старой технологии: выращивая вирус гриппа в огромных количествах в куриных эмбрионах. Весь процесс автоматизирован до предела - человеческие руки яиц практически не касаются, инокуляция, сбор вируса, его инактивация и очищение почти полностью автоматизированы. Но сама биология процесса требует определенного времени, которое сократить невозможно.
Большинство человеческих штаммов очень плохо растут в куриных эмбрионах, их нужно специально адаптировать для производства. Для адаптации куриные эмбрионы заражают одновременно двумя штаммами - одним выбранным для вакцины и вторым способным хорошо размножаться в эмбрионах. Генетический материал этих двух вирусов перемешивается и получаются самые разные химерные вирусы. Их клонируют, отбирают тех, что несут нужный ген HA, и тестируют каждый клон на репликацию в куриных эмбрионах. Самый лучший клон отбирают для производства. Для многих штаммов гриппа подобные клоны уже существуют, но если принимается решение включить в вакцину какой-то новый штамм, то время необходимое для создания стартового клона следует добавить к времени производства.
Планирование производства затрудняется тем, что разные штаммы растут с разной продуктивностью (выход вируса на одно яйцо) и поэтому для производства разных штаммов требуется разное количество яиц. Заказывать яйца надо за 6 месяцев до начала производства (то есть в августе-сентябре предыдущего года), потому что используются не абы какие яйца, а яйца от куриц выращеных в специальных стерильных условиях и производителям надо заранее планировать, сколько таких куриц им будет нужно для выполнения заказа. В последнюю минуту изменить заказ невозможно. Заказал слишком мало - не сможешь произвести вакцину в нужном количестве, слишком много - несешь потери на закупке ненужных яиц.
Небольшое отступление: На случай пандемии нового штамма гриппа, в США постоянно поддерживается стратегический резерв таких стерильных яиц. Сколько их производится каждый день - это секрет (но скорее всего они исчисляются в десятках миллионов), где они находятся - тоже.
Уже довольно давно компании и академические ученые работают над новыми подходами к производству вакцины от гриппа. Разрабатывают разные системы клеточных линий и векторов, которые бы позволили более гибкое или более быстрое производство, не связанное с яйцами. Эти системы тестируются и показывают хорошие результаты но, насколько я понимаю, пока что все они существенно дороже производства в яйцах и поэтому основные компании-производители не спешат переходить на эти методы, но на рынке уже существуют такие вакцины, например FLUCELVAX.
Раз уж зашла речь о деньгах. Часто говорят о том, какой это гигантский бизнесс и как фарма-компании наживаются на вакцине от гриппа. На самом деле для больших фарма-компаний вакцина от гриппа это огромная головная боль и не очень большие прибыли. Сложности с производством и планированием, и отсутствие гарантированных доходов выше я уже выше описал. К этому надо добавить, что сама ситуация с сезонным производством это отдельная проблема - компании надо постоянно придумывать чем занимать производственные мощности и специалистов в не-сезон. Дополнительной проблемой является также то, что вакцина от гриппа делается на один сезон. Если не успели или не смогли продать к ноябрю, то весь оставшийся продукт надо уничтожать. Прибыли от вакцины от гриппа традиционно ниже, чем от каких-либо других вакцин или лекарств. И вся эта морока ради очень небольших объемов продаж - суммарный мировой рынок вакцины от гриппа - 3 миллиарда долларов. Для большинства крупных производителей вакцин, вакцина от гриппа составляет меньше одного процента от их продаж. И мне приходилось слышать от некоторых людей в фарм-компаниях, что единственно почему они продолжают производить вакцину от гриппа - это давление со стороны политиков и министерств здравоохранения. Не знаю, насколько это правда, но с учетом описанного выше, допускаю что доля правды в этом возможно имеется. Но все же правильнее смотреть на производство вакцин от гриппа, как на вынужденное сотрудничество между частным и общественным секторами, в котором обе стороны держат друг друга ответственными.
Полезные ссылки по теме:
Egg-Based Production of Influenza Vaccine: 30 Years of Commercial Experience (pdf)
В прошлой записи про вакцину от гриппа я обещал написать о том, как измеряется эффективность этой вакцины. Начал писать, но понял что правильней и интересней написать сначала о том, как происходит выбор штаммов, которые включаются в вакцину. Начал писать про выбор штаммов, понял что сначала нужно написать про то, как вакцину производят. Видимо придется писать целую серию :)
Как все знают, наверно, вакцину от гриппа каждый год создают заново: по одинаковым технологиям, но с разными штаммами гриппа. Вот так выглядит ежегодный календарь производства вакцины:
Еще в январе компании начинают производство первого штамма для вакцины. Выбор штамма они делают на собственный страх и риск, никто им не гарантирует, что именно этот штамм окажется в вакцине. В феврале происходит заседание ВОЗ, которые выдают рекомендации о том, какие штаммы следует включать в вакцину. В конце февраля-начале марта каждая регуляторные агенства в каждой стране (FDA и CDC в США) решают сами - следовать ли им рекомендациям ВОЗ или выбрать другие штаммы (как правило следуют). После этого решения штаммы известны и процесс включается на полную мощность. Примерно 4 месяца уходят на производство трех (или четырех, если вакцина квадривалентная) штаммов, контроль качества, и смешивание их в нужных (не всегда равных) пропорциях. Еще примерно месяц уходит на расфасовку. Конечный продукт нужно протестировать в волонтерах на безопасность, лицензию выдают только после такого испытания. И еще месяц на распространение по всей стране. Если все идет гладко, то первые дозы вакцины оказываются на местах в середине августа, но основные объемы таки распространяются в сентябре-октябре, как раз к началу основного сезона вакцинации.
Надо отметить, что производство вакцины от гриппа это потрясающе сложный процесс. Он требует детального планирования и в нем много ступеней, и ошибка на каждой из ступеней ведет к тому, что компания не сможет произвести вовремя требуемое количество вакцины. А это не только денежные потери, но и негативное освещение в новостях, потенциальные разборки в конгрессе, и прочие неприятности. При этом многие шаги в этом процессе зависят не от производителей, а от международных и государственных структур, занимающихся наблюдением за вирусом, а также от регуляторных агенств разных стран.
Такой плотный календарь, практически не допускающий ошибок или задержек, связан с тем, что вакцину от гриппа производят по очень старой технологии: выращивая вирус гриппа в огромных количествах в куриных эмбрионах. Весь процесс автоматизирован до предела - человеческие руки яиц практически не касаются, инокуляция, сбор вируса, его инактивация и очищение почти полностью автоматизированы. Но сама биология процесса требует определенного времени, которое сократить невозможно.
Большинство человеческих штаммов очень плохо растут в куриных эмбрионах, их нужно специально адаптировать для производства. Для адаптации куриные эмбрионы заражают одновременно двумя штаммами - одним выбранным для вакцины и вторым способным хорошо размножаться в эмбрионах. Генетический материал этих двух вирусов перемешивается и получаются самые разные химерные вирусы. Их клонируют, отбирают тех, что несут нужный ген HA, и тестируют каждый клон на репликацию в куриных эмбрионах. Самый лучший клон отбирают для производства. Для многих штаммов гриппа подобные клоны уже существуют, но если принимается решение включить в вакцину какой-то новый штамм, то время необходимое для создания стартового клона следует добавить к времени производства.
Планирование производства затрудняется тем, что разные штаммы растут с разной продуктивностью (выход вируса на одно яйцо) и поэтому для производства разных штаммов требуется разное количество яиц. Заказывать яйца надо за 6 месяцев до начала производства (то есть в августе-сентябре предыдущего года), потому что используются не абы какие яйца, а яйца от куриц выращеных в специальных стерильных условиях и производителям надо заранее планировать, сколько таких куриц им будет нужно для выполнения заказа. В последнюю минуту изменить заказ невозможно. Заказал слишком мало - не сможешь произвести вакцину в нужном количестве, слишком много - несешь потери на закупке ненужных яиц.
Небольшое отступление: На случай пандемии нового штамма гриппа, в США постоянно поддерживается стратегический резерв таких стерильных яиц. Сколько их производится каждый день - это секрет (но скорее всего они исчисляются в десятках миллионов), где они находятся - тоже.
Уже довольно давно компании и академические ученые работают над новыми подходами к производству вакцины от гриппа. Разрабатывают разные системы клеточных линий и векторов, которые бы позволили более гибкое или более быстрое производство, не связанное с яйцами. Эти системы тестируются и показывают хорошие результаты но, насколько я понимаю, пока что все они существенно дороже производства в яйцах и поэтому основные компании-производители не спешат переходить на эти методы, но на рынке уже существуют такие вакцины, например FLUCELVAX.
Раз уж зашла речь о деньгах. Часто говорят о том, какой это гигантский бизнесс и как фарма-компании наживаются на вакцине от гриппа. На самом деле для больших фарма-компаний вакцина от гриппа это огромная головная боль и не очень большие прибыли. Сложности с производством и планированием, и отсутствие гарантированных доходов выше я уже выше описал. К этому надо добавить, что сама ситуация с сезонным производством это отдельная проблема - компании надо постоянно придумывать чем занимать производственные мощности и специалистов в не-сезон. Дополнительной проблемой является также то, что вакцина от гриппа делается на один сезон. Если не успели или не смогли продать к ноябрю, то весь оставшийся продукт надо уничтожать. Прибыли от вакцины от гриппа традиционно ниже, чем от каких-либо других вакцин или лекарств. И вся эта морока ради очень небольших объемов продаж - суммарный мировой рынок вакцины от гриппа - 3 миллиарда долларов. Для большинства крупных производителей вакцин, вакцина от гриппа составляет меньше одного процента от их продаж. И мне приходилось слышать от некоторых людей в фарм-компаниях, что единственно почему они продолжают производить вакцину от гриппа - это давление со стороны политиков и министерств здравоохранения. Не знаю, насколько это правда, но с учетом описанного выше, допускаю что доля правды в этом возможно имеется. Но все же правильнее смотреть на производство вакцин от гриппа, как на вынужденное сотрудничество между частным и общественным секторами, в котором обе стороны держат друг друга ответственными.
Полезные ссылки по теме:
Egg-Based Production of Influenza Vaccine: 30 Years of Commercial Experience (pdf)